Inactivación del cromosoma X e impronta genómica
La inactivación del cromosoma X y la impronta genómica son dos fenómenos epigenéticos que producen diferencias estables y heredables en la expresión génica sin cambiar la secuencia del ADN. En mamíferos hembra, uno de los dos cromosomas X se silencia transcripcionalmente para igualar la dosis de genes ligados al X entre los sexos; en la impronta genómica, un subconjunto de genes autosómicos se expresa a partir de un solo alelo parental según su progenitor de origen. Esta área agrupa estas formas de expresión monoalélica dependientes del progenitor y del cromosoma, y los trastornos que surgen cuando fallan.
Definition
La inactivación del cromosoma X es el silenciamiento durante el desarrollo de un cromosoma X en células de mamíferos hembra para lograr la compensación de dosis, mientras que la impronta genómica es la marcación epigenética de ciertos genes para que se expresen solo a partir del alelo heredado de la madre o solo del alelo heredado del padre.
Scope
El área cubre la lógica de la compensación de dosis en mamíferos a través de la inactivación del cromosoma X, la maquinaria de ARN no codificante y cromatina que establece y mantiene el cromosoma X inactivo, el establecimiento de improntas de origen parental en los loci improntados, las consecuencias fenotípicas de los efectos de origen parental y el grupo clínico de trastornos de impronta. Se enmarca como un mapa de referencia y educativo de mecanismos y conceptos, no como una guía de diagnóstico o tratamiento.
Sub-topics
Core questions
- ¿Cómo igualan los mamíferos la dosis de genes ligados al cromosoma X entre individuos XX y XY?
- ¿Qué señales moleculares eligen, silencian y mantienen el cromosoma X inactivo?
- ¿Cómo se establecen las improntas de origen parental en la línea germinal y se leen en el embrión?
- ¿Qué sucede clínicamente cuando la inactivación del cromosoma X o la impronta se interrumpe?
Key concepts
- Compensación de dosis
- Inactivación del cromosoma X aleatoria vs. improntada
- Mosaicismo funcional (Lyonización)
- Expresión monoalélica de origen parental
- Regiones diferencialmente metiladas (regiones de control de la impronta)
- Reprogramación de improntas en la línea germinal
- Disomía uniparental y epimutación
Key theories
- Hipótesis de Lyon (inactivación del cromosoma X)
- Mary Lyon propuso que en mamíferos hembra un cromosoma X se inactiva de forma aleatoria y estable al principio del desarrollo, de modo que cada célula expresa genes de un solo cromosoma X y las hembras son mosaicos funcionales de dos poblaciones celulares.
- Teoría del conflicto parental (parentesco) de la impronta
- La impronta genómica se interpreta como el resultado de una lucha evolutiva entre alelos heredados de la madre y del padre por la asignación de recursos a la descendencia, lo que puede explicar por qué los genes expresados paternamente a menudo promueven y los genes expresados maternalmente a menudo restringen el crecimiento.
Mechanisms
Ambos fenómenos dependen de estados epigenéticos estables superpuestos a un ADN inalterado. En la inactivación del cromosoma X, el ARN largo no codificante XIST se regula al alza desde el futuro cromosoma X inactivo, recubre ese cromosoma en cis y recluta complejos modificadores de la cromatina que depositan marcas de histonas represivas y metilación del ADN, convirtiendo el cromosoma en un cuerpo de Barr heterocromático, en gran parte silencioso, que se propaga fielmente a través de la división celular. En la impronta, las marcas de metilación se establecen en la línea germinal masculina o femenina en las regiones de control de la impronta y sobreviven a la reprogramación genómica de la embriogénesis temprana; estas regiones diferencialmente metiladas dirigen entonces la expresión alélica específica de los genes cercanos durante toda la vida del individuo. Ambos sistemas utilizan la metilación del ADN, la modificación de histonas y el ARN no codificante para crear una memoria del origen cromosómico o parental.
Clinical relevance
Las interrupciones de estos sistemas subyacen a un grupo reconocido de afecciones humanas: la inactivación sesgada o incompleta del cromosoma X modula la expresión de enfermedades ligadas al X en mujeres, y la pérdida, ganancia o el establecimiento incorrecto de improntas produce trastornos de impronta con características de crecimiento y neurodesarrollo distintivas. El área explica los mecanismos que conectan el estado epigenético con el fenotipo y apoya la lectura crítica de la literatura genética; es descriptiva y no es una base para el diagnóstico o manejo individual.
Epidemiology
La inactivación aleatoria del cromosoma X convierte a cada mamífero hembra en un mosaico celular, una característica casi universal de la biología femenina más que una enfermedad. Los genes improntados forman una pequeña minoría del genoma (del orden de unos pocos cientos de genes), pero los trastornos de impronta que causan son afecciones congénitas individualmente raras que contribuyen colectivamente a los trastornos del crecimiento y del neurodesarrollo.
History
El campo se abrió en 1961 cuando Mary Lyon propuso la inactivación de un solo cromosoma X para explicar el mosaicismo del color del pelaje y la compensación de dosis en ratones. La impronta genómica se demostró en la década de 1980 a través de experimentos de trasplante nuclear y de direccionamiento génico que mostraron que los genomas materno y paterno no son funcionalmente equivalentes, y la era molecular llegó en la década de 1990 con el descubrimiento de XIST y de las marcas de metilación que distinguen los alelos parentales. El trabajo posterior integró el ARN no codificante, la cromatina y la arquitectura cromosómica en una imagen unificada de la expresión monoalélica epigenética.
Key figures
- Mary F. Lyon
- Edith Heard
- Wolf Reik
- Azim Surani
- Carmen Sapienza
Related topics
Seminal works
- lyon-1961
- reik-walter-2001
- galupa-heard-2018
- peters-2014
Frequently asked questions
- ¿Cómo se relacionan la inactivación del cromosoma X y la impronta genómica?
- Ambos son mecanismos epigenéticos que silencian una copia de un gen o cromosoma sin alterar la secuencia del ADN. La inactivación del cromosoma X silencia un cromosoma X completo para la compensación de dosis, mientras que la impronta silencia alelos autosómicos específicos según el progenitor del que provengan; ambos se basan en la metilación del ADN, las marcas de histonas y el ARN no codificante.
- ¿Por qué son importantes estos mecanismos en medicina?
- Cuando la inactivación del cromosoma X está sesgada o las improntas se pierden o se establecen incorrectamente, los cambios resultantes en la dosis génica pueden causar o modificar enfermedades, incluido un grupo definido de trastornos de impronta. La comprensión de los mecanismos aclara por qué algunas afecciones dependen del progenitor de origen de una mutación o cambio cromosómico.