Herencia Epigenética y Memoria Celular
La herencia epigenética y la memoria celular se refieren a cómo una célula mantiene su programa de expresión génica y su identidad a través de las divisiones celulares sin alterar la secuencia subyacente del ADN. El mismo genoma puede especificar una célula hepática o una neurona porque los estados de la cromatina —patrones de metilación del ADN, modificaciones de histonas y organización de orden superior— se propagan a través de la replicación del ADN y la mitosis, otorgando a las células hijas una memoria de las decisiones reguladoras tomadas por sus progenitoras.
Definition
La herencia epigenética es la transmisión de estados de expresión génica o configuraciones de la cromatina de una célula a sus descendientes (o, en algunos casos, a través de generaciones) mediante mecanismos distintos a los cambios en la secuencia del ADN; la memoria celular es la persistencia de esos estados que subyace a la identidad celular estable.
Scope
Esta área orienta al lector sobre los mecanismos que permiten que los estados de la cromatina persistan a lo largo del ciclo celular: cómo se copian las marcas en la horquilla de replicación, cómo los sistemas Polycomb y Trithorax fijan estados reprimidos y activos, y cómo la organización de la cromatina y los condensados biomoleculares contribuyen a dominios estables. Trata la memoria celular como un tema de referencia en genética molecular y biología del desarrollo, más que como una guía clínica.
Sub-topics
Core questions
- ¿Cómo se copian las marcas de la cromatina a las hebras hijas para que los estados de expresión sobrevivan a la replicación del ADN?
- ¿Qué sistemas leen y reescriben una marca para hacerla autoperpetuable en lugar de diluirla en cada división?
- ¿Cómo establecen y mantienen los complejos Polycomb y Trithorax estados reprimidos versus activos heredables?
- ¿Qué papeles desempeñan la organización de la cromatina de orden superior y la separación de fases en la estabilización de la memoria?
Key concepts
- Heredabilidad mitótica de los estados de la cromatina
- Mantenimiento de la metilación del ADN
- Modificaciones de histonas y el código de histonas
- Sistemas de memoria Polycomb (represivos) y Trithorax (activos)
- Propagación de marcas acoplada a la replicación
- Heterocromatina y dominios de cromatina de orden superior
- Condensados biomoleculares y separación de fases
Key theories
- Auto-plantilla de lectura-escritura de las marcas de cromatina
- Una propuesta central es que los estados de la cromatina heredables son autoperpetuantes porque la enzima que escribe una marca es reclutada por la misma marca ya presente (un bucle de retroalimentación positiva o de lectura-escritura), permitiendo que un estado sea restaurado en la cromatina recién replicada en lugar de diluirse.
- Hipótesis del código de histonas
- La hipótesis del código de histonas postula que las combinaciones de modificaciones de histonas son leídas por proteínas efectoras para especificar estados posteriores distintos, proporcionando una capa de información que puede codificar y ayudar a propagar programas de expresión.
Mechanisms
La memoria celular se basa en varios mecanismos interconectados. La metilación del ADN se copia de forma semiconservadora, con maquinaria de mantenimiento que reconoce los sitios CpG hemimetilados después de la replicación. Las modificaciones de histonas no se copian directamente de la plantilla, por lo que las histonas parentales se reciclan en las hebras hijas y sirven como semillas a partir de las cuales las enzimas 'escritoras' restauran el patrón local; muchas enzimas 'escritoras' son reclutadas por su propio producto, creando bucles de lectura-escritura (read-write loops) autorreforzantes. Los complejos represores Polycomb depositan y propagan la metilación de H3K27 para mantener los estados silenciados, mientras que la actividad del grupo Trithorax mantiene los estados activos opuestos. La organización de orden superior —dominios de heterocromatina y, en algunos modelos, condensados separados por fases— puede amortiguar y propagar estos estados a través de las regiones de la cromatina, contribuyendo a su estabilidad durante la división.
Clinical relevance
Los estados de la cromatina estables pero reversibles subyacen a la diferenciación normal, y su alteración se describe en el cáncer y los trastornos del desarrollo, razón por la cual esta área forma parte de la educación genética fundamental. La entrada explica cómo se genera y mantiene la memoria celular; describe la biología y no constituye una base para el diagnóstico o las decisiones de tratamiento individuales.
History
La idea de que los estados de expresión génica podían heredarse sin cambios en la secuencia del ADN surgió del trabajo del siglo XX sobre la cromatina y la variegación por efecto de posición, se precisó con el descubrimiento del mantenimiento de la metilación del ADN y de los sistemas de memoria Polycomb y Trithorax en Drosophila, y fue reformulada en términos moleculares por la propuesta del código de histonas alrededor del año 2000. Trabajos posteriores conectaron la propagación de marcas con la horquilla de replicación y, más recientemente, con la organización de la cromatina de orden superior y los condensados biomoleculares.
Key figures
- C. David Allis
- Thomas Jenuwein
- Danny Reinberg
- Genevieve Almouzni
- Robin Allshire
Related topics
Seminal works
- allis-jenuwein-2001
- kouzarides-2007
- margueron-reinberg-2011
- probst-2009
Frequently asked questions
- ¿Cómo puede un ADN idéntico producir muchos tipos celulares estables diferentes?
- Diferentes tipos celulares portan distintos estados de la cromatina —patrones de metilación del ADN y modificaciones de histonas— sobre la misma secuencia de ADN, y estos estados se propagan a través de la división celular para que cada linaje recuerde su identidad.
- ¿Es permanente la memoria epigenética?
- Es estable pero generalmente reversible: los estados de la cromatina pueden mantenerse a lo largo de muchas divisiones, pero también pueden ser restablecidos o reprogramados, por ejemplo, durante el desarrollo o la reprogramación experimental.