Metilación y Silenciamiento de Islas CpG

Las islas CpG son segmentos de ADN ricos en CG que se encuentran en los promotores de muchos genes; en células normales, generalmente se mantienen sin metilar, lo que permite la transcripción. Cuando una de estas islas se metila densamente, el gen asociado suele silenciarse. Este tema explica cómo la metilación aberrante de las islas CpG desactiva los genes, un mecanismo central para el silenciamiento de los genes supresores de tumores en el cáncer.

Definition

Una isla CpG es una región de ADN con una alta frecuencia de dinucleótidos CpG, a menudo localizada en los promotores de genes; la metilación de la isla CpG se refiere a la adición de grupos metilo a las citosinas en dicha isla, lo que, cuando es denso en un promotor, generalmente se asocia con el silenciamiento transcripcional estable del gen correspondiente.

Scope

La entrada cubre qué son las islas CpG, el estado normal no metilado de las islas promotoras, la relación entre la metilación densa de las islas y el silenciamiento transcripcional, y el papel de la hipermetilación del promotor en la inactivación de los genes supresores de tumores. Es una referencia mecanicista y no una guía clínica.

Core questions

• ¿Por qué la mayoría de las islas CpG promotoras están normalmente sin metilar?
• ¿Cómo conduce la metilación densa de las islas al silenciamiento génico?
• ¿Cómo inactiva la hipermetilación del promotor los genes supresores de tumores?
• ¿Por qué la hipermetilación puede sustituir a una mutación codificante en el cáncer?

Key concepts

• Dinucleótido CpG
• Isla CpG promotora
• Estado activo no metilado
• Hipermetilación del promotor
• Silenciamiento transcripcional
• Inactivación de supresores de tumores
• Inactivación de dos golpes

Mechanisms

Las islas CpG en los promotores de genes normalmente están protegidas de la metilación, manteniendo la cromatina local abierta y el gen transcribible. Cuando las ADN metiltransferasas metilan las citosinas a lo largo de dicha isla, el ADN metilado recluta proteínas de unión a metilo y cromatina represiva, el promotor se empaqueta en una configuración cerrada y la transcripción se detiene. En el cáncer, esta hipermetilación aberrante silencia los genes supresores de tumores, proporcionando una alternativa a una mutación de deleción o inactivadora; combinada con la pérdida del otro alelo, la hipermetilación del promotor puede completar la inactivación de dos golpes de un gen supresor de tumores.

Clinical relevance

La hipermetilación del promotor de genes específicos se estudia como un biomarcador tisular y circulante para la detección y clasificación del cáncer. Esta entrada describe el mecanismo subyacente con fines educativos y no constituye un consejo diagnóstico o de tratamiento.

Epidemiology

La hipermetilación aberrante de las islas CpG promotoras de los genes supresores de tumores se observa en una amplia gama de cánceres humanos; los genes particulares silenciados y la frecuencia de su metilación difieren según el tipo de tumor y se detallan en la literatura específica de la enfermedad.

History

Después de que se encontrara hipometilación global en tumores, los investigadores identificaron la paradójica hipermetilación local de las islas CpG promotoras y la vincularon al silenciamiento génico. La revisión de Herman y Baylin de 2003 consolidó la hipermetilación del promotor como un mecanismo de silenciamiento génico en el cáncer, y el mapeo posterior del epigenoma lo situó dentro del panorama más amplio de las alteraciones de la metilación del ADN descritas por Jones, Baylin y Esteller.

Debates

¿Es la hipermetilación del promotor una causa o un marcador de silenciamiento?

Se ha debatido si la metilación densa de las islas inicia el silenciamiento o, en cambio, consolida un estado silente establecido por otros cambios en la cromatina, con evidencia de que la metilación tanto sigue como refuerza la cromatina represiva en promotores vulnerables.

Key figures

• Stephen Baylin
• James Herman
• Peter A. Jones
• Adrian Bird

Seminal works

• jones-baylin-2002
• herman-baylin-2003
• esteller-2007

Frequently asked questions

¿La metilación de la isla CpG siempre silencia un gen?

La metilación densa de una isla CpG promotora generalmente se asocia con el silenciamiento, pero no todos los sitios CpG o todas las islas se comportan de la misma manera; la fuerte relación con el silenciamiento se da principalmente para la metilación densa de islas asociadas a promotores.

¿Cómo puede la metilación inactivar un gen sin mutarlo?

La metilación recluta cromatina represiva que cierra el promotor y bloquea la transcripción, por lo que el producto del gen se pierde aunque su secuencia codificante esté intacta.