Inmunodeficiencias primarias: Trastornos del complemento y de las células fagocíticas

Este tema abarca los errores congénitos de la inmunidad innata en los que el sistema del complemento o las células fagocíticas son defectuosos. Las deficiencias del complemento alteran las funciones opsonizantes, líticas y de eliminación inmunitaria de la cascada, mientras que los defectos de los fagocitos, como la enfermedad granulomatosa crónica y la deficiencia de adhesión leucocitaria, alteran el reclutamiento y las funciones de eliminación microbiana de los neutrófilos y macrófagos.

Definition

Las deficiencias del complemento son errores congénitos que afectan a una o más proteínas de la cascada del complemento o a sus reguladores, alterando la opsonización, el ataque a la membrana y la eliminación de inmunocomplejos. Los trastornos de las células fagocíticas son errores congénitos que alteran el número, la adhesión, la migración o la actividad microbicida de los neutrófilos y los fagocitos mononucleares, siendo el prototipo la enfermedad granulomatosa crónica, en la que el estallido respiratorio que mata a los microbios ingeridos es defectuoso.

Scope

La entrada examina las categorías de complemento y fagocitos de la clasificación internacional de errores congénitos de la inmunidad: deficiencias de los componentes tempranos, terminales y reguladores del complemento, y defectos en el número, la adhesión y la eliminación oxidativa de los fagocitos. Se enmarca cómo cada defecto se asocia a un patrón de susceptibilidad característico, como referencia más que como protocolo de diagnóstico o tratamiento.

Core questions

• ¿Qué brazo de la inmunidad innata es defectuoso: el complemento o la función fagocítica?
• ¿Cómo predice el nivel de un defecto del complemento (temprano, terminal o regulador) su asociación clínica?
• ¿Por qué los defectos de eliminación de los fagocitos producen infección por organismos catalasa-positivos y formación de granulomas?

Key concepts

• Cascada del complemento (vías clásica, alternativa, de las lectinas)
• Deficiencia del componente temprano del complemento
• Deficiencia del componente terminal (C5-C9) y susceptibilidad a Neisseria
• Defectos de las proteínas reguladoras del complemento
• Enfermedad granulomatosa crónica (defecto de la NADPH oxidasa)
• Estallido respiratorio (oxidativo)
• Deficiencia de adhesión leucocitaria
• Formación de granulomas
• Organismos catalasa-positivos

Mechanisms

El complemento es una cascada enzimática que opsoniza los microbios, ensambla el complejo de ataque a la membrana lítico y elimina los inmunocomplejos y los restos apoptóticos; la deficiencia de un componente temprano altera la eliminación y predispone a infecciones piógenas y, característicamente, a enfermedades por inmunocomplejos como los síndromes tipo lupus, mientras que la deficiencia de un componente terminal altera el complejo de ataque a la membrana y confiere susceptibilidad a la infección diseminada por Neisseria (Walport, 2001). Los defectos de las proteínas reguladoras provocan una activación incontrolada del complemento. En los trastornos de los fagocitos, el defecto reside en las células que ingieren y matan a los microbios: en la enfermedad granulomatosa crónica, las mutaciones en el complejo NADPH oxidasa anulan el estallido respiratorio, por lo que los fagocitos ingieren pero no pueden matar a los organismos catalasa-positivos, lo que lleva a infecciones recurrentes y formación de granulomas (Holland, 2013). La deficiencia de adhesión leucocitaria, en cambio, altera la adhesión mediada por integrinas necesaria para que los fagocitos abandonen el torrente sanguíneo y lleguen a la infección (Notarangelo, 2010; Tangye, 2022).

Clinical relevance

Las firmas de infección específicas de estos defectos, como la infección recurrente por Neisseria con deficiencia terminal del complemento o la infección por organismos catalasa-positivos con enfermedad granulomatosa crónica, son fundamentales para conceptualizar la inmunodeficiencia innata. Como tema de referencia, esta entrada explica esas asociaciones; es educativa y no constituye una base para el diagnóstico o tratamiento individual.

Epidemiology

Los defectos del complemento y de los fagocitos constituyen una minoría de los errores congénitos de la inmunidad, pero producen algunos de los patrones de infección más reconocibles. La enfermedad granulomatosa crónica es el defecto de eliminación de fagocitos mejor caracterizado, y la deficiencia terminal del complemento es una causa reconocida de enfermedad meningocócica recurrente; ambos son individualmente raros (Holland, 2013; Walport, 2001).

Evidence & guidelines

Las categorías de complemento y fagocitos se definen dentro de la clasificación IUIS de errores congénitos de la inmunidad (Tangye, 2022). La revisión en dos partes de Walport sigue siendo una síntesis estándar de la biología y la deficiencia del complemento (Walport, 2001), y las revisiones dedicadas resumen la enfermedad granulomatosa crónica (Holland, 2013) y el marco más amplio de la inmunodeficiencia primaria (Notarangelo, 2010).

History

Las deficiencias del complemento se encuentran entre los primeros defectos inmunitarios innatos reconocidos, con la deficiencia del componente terminal vinculada a la enfermedad neisserial recurrente. La enfermedad granulomatosa crónica, descrita por primera vez en la década de 1950 como un trastorno granulomatoso infantil fatal, se demostró más tarde que resultaba de un fallo del estallido oxidativo de los fagocitos, proporcionando un paradigma de cómo un defecto de eliminación innato produce una firma de infección específica (Walport, 2001; Holland, 2013).

Key figures

• Mark Walport
• Steven Holland
• Luigi Notarangelo
• Stuart Tangye

Seminal works

• tangye-2022
• walport-2001a
• holland-2013
• notarangelo-2010

Frequently asked questions

¿Por qué la deficiencia terminal del complemento causa infecciones recurrentes por Neisseria?

Los componentes terminales del complemento (C5-C9) ensamblan el complejo de ataque a la membrana, que es particularmente importante para la lisis directa de las especies de Neisseria; sin él, el huésped pierde una defensa clave contra estos organismos y es propenso a infecciones neisseriales recurrentes o diseminadas.

¿Qué falla en la enfermedad granulomatosa crónica?

Las mutaciones inhabilitan el complejo NADPH oxidasa de los fagocitos, por lo que los neutrófilos y macrófagos pueden ingerir microbios pero no pueden generar las especies reactivas de oxígeno necesarias para matar a los organismos catalasa-positivos, lo que lleva a infecciones recurrentes y granulomas inflamatorios.