Tolerancia periférica y linfocitos T reguladores
La tolerancia periférica es la segunda línea de autorrestricción que controla los linfocitos autorreactivos después de que han abandonado el timo o la médula ósea. Dado que la tolerancia central no puede eliminar todas las células autorreactivas, la periferia impone la tolerancia activamente, sobre todo a través de los linfocitos T reguladores que suprimen las respuestas autodirigidas, y a través de frenos intrínsecos de la célula como la anergia y los receptores de puntos de control inhibidores.
Definition
La tolerancia periférica es el conjunto de mecanismos que operan fuera de los órganos linfoides primarios y que impiden que los linfocitos autorreactivos maduros causen daño, incluyendo la supresión dominante por los linfocitos T reguladores, la anergia clonal y la señalización de puntos de control inhibidores.
Scope
El tema abarca los principales mecanismos de la tolerancia periférica, la supresión dominante por los linfocitos T reguladores, la anergia clonal y las vías de los receptores inhibidores, así como el regulador maestro que define el linaje de los linfocitos T reguladores. Se trata de una descripción mecanicista y de nivel de referencia de cómo se contiene la autorreactividad en la periferia y no proporciona orientación sobre la terapia inmunosupresora o moduladora de puntos de control.
Core questions
- ¿Cómo suprimen los linfocitos T reguladores las respuestas autorreactivas que escapan a la tolerancia central?
- ¿Qué regulador maestro define el linaje de los linfocitos T reguladores?
- ¿Cómo proporcionan la anergia y los receptores inhibidores la tolerancia intrínseca de la célula?
- ¿Cómo subyace la relajación deliberada de la tolerancia periférica a la inmunoterapia de puntos de control?
Key concepts
- Tolerancia periférica
- Linfocitos T reguladores (Treg)
- Factor de transcripción Foxp3
- Tolerancia dominante (supresora)
- Anergia clonal
- Receptores de puntos de control inhibidores (p. ej., PD-1, CTLA-4)
- Contención de la autorreactividad
Key theories
- Tolerancia dominante por linfocitos T reguladores
- Una población dedicada de linfocitos T supresores restringe activamente las respuestas autorreactivas en la periferia, de modo que la tolerancia se impone de forma dominante en lugar de depender solo de la ausencia pasiva de clones autorreactivos; su pérdida precipita la autoinmunidad.
- Foxp3 como regulador maestro de los linfocitos T reguladores
- El factor de transcripción Foxp3 especifica y programa el linaje de los linfocitos T reguladores, proporcionando una definición molecular de estas células supresoras y vinculando su deficiencia con una autoinmunidad sistémica grave.
Mechanisms
Los linfocitos autorreactivos que escapan a la selección central son restringidos en la periferia por varios mecanismos superpuestos. Los linfocitos T reguladores, un linaje supresor definido por el factor de transcripción Foxp3 identificado por Hori y sus colegas, atenúan activamente las respuestas contra lo propio y Sakaguchi y sus colegas demostraron que son necesarios para la autotolerancia, ya que su depleción provoca enfermedades autoinmunes. Paralelamente, los linfocitos T que encuentran un antígeno sin una coestimulación adecuada pueden volverse anérgicos, y los receptores inhibidores como PD-1 emiten señales de frenado intrínsecas que limitan la activación, una vía revisada por Sharpe y Pauken. Juntos, estos mecanismos dominantes e intrínsecos de la célula contienen la autorreactividad residual que la tolerancia central no puede eliminar.
Clinical relevance
La tolerancia periférica enmarca por qué su fallo puede conducir a enfermedades autoinmunes y por qué su manipulación deliberada es terapéuticamente potente: el bloqueo de los puntos de control inhibidores libera respuestas de linfocitos T antitumorales en la inmunoterapia contra el cáncer, mientras que los linfocitos T reguladores se estudian para restaurar la tolerancia en la autoinmunidad y el trasplante. Esta entrada presenta esas conexiones conceptualmente y no es una fuente de recomendaciones de tratamiento.
Evidence & guidelines
El marco se deriva de la inmunología experimental, incluyendo la identificación funcional de los linfocitos T reguladores y de Foxp3, sintetizado en revisiones importantes en lugar de guías clínicas; las afirmaciones se remontan a los estudios primarios y revisiones citados.
History
La noción de tolerancia dominante y supresora fue largamente discutida hasta que la identificación funcional de los linfocitos T reguladores marcados por CD25 en 1995 la estableció firmemente, y el descubrimiento de que Foxp3 controla su desarrollo dio al linaje una definición molecular. Paralelamente, la caracterización de los receptores de puntos de control inhibidores replanteó la tolerancia periférica como un objetivo que puede liberarse deliberadamente, un cambio que reconfiguró la inmunoterapia contra el cáncer.
Debates
- ¿Cómo se equilibran la tolerancia y la inmunidad protectora cuando se liberan los puntos de control?
- La relajación de las vías inhibidoras para mejorar la inmunidad antitumoral también puede romper la autotolerancia y provocar efectos adversos relacionados con el sistema inmunitario, lo que convierte el equilibrio entre la restricción y la protección en una cuestión central de la biología de la vía.
Key figures
- Shimon Sakaguchi
- Shohei Hori
- Arlene Sharpe
- Kristen Pauken
Related topics
Seminal works
- sakaguchi-2008
- hori-2003
- sakaguchi-1995
Frequently asked questions
- ¿Por qué se necesita la tolerancia periférica si ya existe la tolerancia central?
- La tolerancia central no puede eliminar todas las células autorreactivas, porque no todos los autoantígenos se muestran durante el desarrollo y los umbrales de afinidad son imperfectos, por lo que se necesitan mecanismos periféricos para restringir las células autorreactivas que escapan.
- ¿Qué son los linfocitos T reguladores?
- Son un linaje de linfocitos T supresores, definidos por el factor de transcripción Foxp3, que atenúan activamente las respuestas inmunitarias contra lo propio; su pérdida conduce a enfermedades autoinmunes, lo que demuestra que la tolerancia periférica se impone activamente.