Tolerancia Central y Selección Tímica
La tolerancia central es el primer punto de control que evita que el sistema inmunitario ataque los propios tejidos del cuerpo. Se establece durante el desarrollo de los linfocitos, principalmente en el timo para las células T, donde las células inmaduras se prueban contra autoantígenos: aquellas cuyos receptores se unen a lo propio con demasiada fuerza son eliminadas o desviadas antes de que lleguen a la circulación, de modo que el repertorio que emerge ya es en gran medida autotolerante.
Definition
La tolerancia central es la eliminación o desviación funcional de linfocitos fuertemente autorreactivos durante su desarrollo en los órganos linfoides primarios, clásicamente la selección negativa de timocitos autorreactivos en el timo.
Scope
El tema abarca cómo las células T en desarrollo son seleccionadas positiva y negativamente en el timo, cómo la amplia exposición a autoantígenos en la médula tímica sustenta la selección negativa, y cómo las fallas en este proceso predisponen a la autoinmunidad. Se centra en la selección de células T tímicas como el modelo canónico de tolerancia central y trata el tema a un nivel mecanicista y de referencia, en lugar de como material clínico.
Core questions
- ¿Cómo se prueban los timocitos en desarrollo contra péptidos propios-MHC durante la selección positiva y negativa?
- ¿Cómo exhibe la médula tímica una amplia gama de autoantígenos restringidos a tejidos?
- ¿Cuál es el papel del regulador AIRE en la expresión promiscua de autoantígenos?
- ¿Cómo contribuyen los defectos en la tolerancia central a la enfermedad autoinmune?
Key concepts
- Selección tímica
- Selección positiva
- Selección negativa (deleción clonal)
- Reconocimiento de péptidos propios-MHC
- Células epiteliales tímicas medulares
- AIRE y antígenos restringidos a tejidos
- Modelado del repertorio
Key theories
- Selección positiva y negativa del repertorio de células T
- Los timocitos en desarrollo son seleccionados positivamente para un reconocimiento útil del MHC propio y seleccionados negativamente contra una fuerte autorreactividad, de modo que lo que emerge es un repertorio capaz de reconocer péptidos extraños en el MHC propio, mientras que ha sido purgado de clones manifiestamente autorreactivos.
- Expresión promiscua de autoantígenos (AIRE) en el timo
- Las células epiteliales tímicas medulares expresan una amplia gama de autoantígenos que de otro modo estarían restringidos a tejidos, bajo el control del regulador AIRE, proyectando una autoimagen inmunológica que permite que las células T en desarrollo sean examinadas contra antígenos que normalmente solo encontrarían en órganos periféricos.
Mechanisms
Los timocitos reorganizan sus receptores de células T y luego son probados en el timo. En la corteza, las células cuyos receptores se unen a péptidos propios-MHC con afinidad adecuada son seleccionadas positivamente para sobrevivir; en la médula, las células que se unen a péptidos propios-MHC con demasiada fuerza reciben una señal de muerte o desviación y son seleccionadas negativamente. La selección negativa depende de una amplia exposición a autoantígenos: las células epiteliales tímicas medulares, impulsadas por el regulador AIRE descrito por Anderson y sus colegas, expresan autoantígenos restringidos a tejidos que de otro modo estarían confinados a órganos periféricos, de modo que los clones potencialmente autorreactivos pueden ser eliminados antes de la exportación. El resultado, sintetizado por Klein y sus colegas, es un repertorio circulante que reconoce antígenos extraños en el MHC propio, mientras que ha sido sustancialmente purgado de una fuerte autorreactividad.
Clinical relevance
Los defectos de la tolerancia central ilustran por qué este punto de control es importante: la pérdida de la exposición a autoantígenos impulsada por AIRE se asocia con un síndrome autoinmune multiorgánico, lo que subraya cómo la selección negativa tímica normalmente restringe la autoinmunidad. Esta entrada explica esos vínculos mecanicistas conceptualmente y no es una fuente de criterios diagnósticos o guías de tratamiento.
Evidence & guidelines
La explicación se basa en inmunología experimental, incluida la demostración genética de la función de AIRE y su síntesis en revisiones importantes, en lugar de en ensayos clínicos; las afirmaciones específicas se remiten al estudio primario y la revisión citados.
History
La idea de que los clones autorreactivos son purgados durante el desarrollo se remonta a la teoría de la selección clonal, pero el papel del timo en la eliminación de las células T autorreactivas se estableció experimentalmente a través de estudios de selección de timocitos. Un avance importante fue el descubrimiento de que la médula tímica expresa autoantígenos restringidos a tejidos bajo el control de AIRE, lo que explica cómo las células T pueden ser tolerizadas en el timo a antígenos expresados solo en órganos distantes.
Debates
- ¿Cuán completamente puede la tolerancia central purgar la autorreactividad?
- Debido a que no todos los autoantígenos pueden ser exhibidos en el timo y los umbrales de afinidad son imperfectos, algunas células autorreactivas inevitablemente escapan, lo que convierte la suficiencia de la tolerancia central y su traspaso a los mecanismos periféricos en una cuestión continua.
Key figures
- Ludger Klein
- Bruno Kyewski
- Mark Anderson
- Diane Mathis
- Christophe Benoist
- Harald von Boehmer
Related topics
Seminal works
- klein-2014
- anderson-2002
Frequently asked questions
- ¿Qué es la tolerancia central?
- Es la eliminación o desviación de linfocitos fuertemente autorreactivos mientras se desarrollan en los órganos linfoides primarios, clásicamente la selección negativa de células T autorreactivas en el timo, de modo que el repertorio que llega a la periferia es en gran medida autotolerante.
- ¿Cómo puede el timo tolerizar las células T a antígenos que se encuentran solo en otros órganos?
- Las células epiteliales tímicas medulares expresan una amplia gama de autoantígenos restringidos a tejidos bajo el control del regulador AIRE, presentando una autoimagen que permite que las células T en desarrollo sean examinadas contra antígenos que de otro modo solo encontrarían en tejidos periféricos.