Heredabilidad Perdida y Arquitectura Poligénica

Cuando los primeros estudios de asociación de genoma completo cuantificaron la varianza del rasgo explicada por sus variantes significativas a nivel de genoma completo, el total quedó muy por debajo de la heredabilidad estimada a partir de estudios de familias y de gemelos, una brecha que se conoció como el problema de la 'heredabilidad perdida'. Su resolución redefinió la forma en que los investigadores conciben la arquitectura genética de los rasgos comunes, apuntando hacia un modelo altamente poligénico en el que muchísimas variantes contribuyen cada una con un efecto minúsculo.

Definition

La heredabilidad perdida es la discrepancia entre la heredabilidad de un rasgo estimada a partir de estudios de familias o de gemelos y la proporción menor explicada por variantes que alcanzan individualmente la significación a nivel de genoma completo; la arquitectura poligénica es el modelo subyacente en el que un rasgo está influenciado por un número muy grande de variantes, la mayoría de pequeño efecto.

Scope

Este tema aborda qué significa la heredabilidad perdida, las explicaciones candidatas (muchas variantes comunes de pequeño efecto no detectadas, variantes raras, variación estructural, interacción gen-gen e interacción gen-ambiente, y heredabilidad sobreestimada), y los métodos —como el análisis de rasgos complejos a nivel de genoma completo— que demostraron que gran parte de la brecha refleja variantes comunes por debajo del umbral de significación. Es una referencia conceptual y metodológica, no una guía clínica.

Core questions

• ¿Por qué las variantes significativas a nivel de genoma completo explicaron solo una fracción de la heredabilidad basada en familias?
• ¿Cuánto de la brecha está oculto en variantes comunes demasiado pequeñas para alcanzar la significación?
• ¿Qué papeles podrían desempeñar las variantes raras, la variación estructural o las interacciones?
• ¿Podrían las propias estimaciones de heredabilidad basadas en familias estar infladas?
• ¿Qué implica la resolución para la arquitectura genética de los rasgos complejos?

Key concepts

• Heredabilidad en sentido estricto
• Estimaciones de heredabilidad basadas en familias y gemelos
• Heredabilidad basada en SNP
• Análisis de rasgos complejos a nivel de genoma completo (GCTA / GREML)
• Variantes comunes por debajo del umbral de significación
• Variación rara y estructural
• Interacción gen-gen e interacción gen-ambiente

Key theories

Arquitectura poligénica (infinitesimal) de los rasgos complejos

Los rasgos comunes están influenciados por un número muy grande de variantes, la gran mayoría con efectos demasiado pequeños para exceder individualmente la significación a nivel de genoma completo, por lo que los métodos que agregan la variación a nivel de genoma completo recuperan mucha más heredabilidad que contando solo los principales hallazgos; esto redefinió la heredabilidad perdida como en gran parte oculta en la variación común de pequeño efecto no detectada.

Mechanisms

Se propusieron varios mecanismos no exclusivos para explicar la brecha. De manera más consecuente, un rasgo puede ser altamente poligénico, con miles de variantes comunes, cada una de efecto minúsculo, que caen por debajo del umbral de significación a nivel de genoma completo en cualquier muestra finita; los métodos que estiman la varianza capturada por todas las variantes genotipadas conjuntamente —en lugar de solo las significativas— demostraron para rasgos como la altura que los SNPs comunes representan colectivamente una gran parte de la heredabilidad. Otros factores contribuyentes incluyen variantes raras mal etiquetadas por los arrays de genotipado, variantes estructurales como los cambios en el número de copias, interacciones entre variantes o entre genes y el ambiente, y la posibilidad de que las estimaciones basadas en familias estén infladas por el ambiente compartido o por efectos no aditivos. A medida que las muestras crecieron hasta cientos de miles y más allá, más loci cruzaron el umbral de significación y la fracción explicada aumentó, lo que es consistente con la interpretación poligénica.

Clinical relevance

La visión poligénica que surgió de este debate subyace a cómo se conceptualizan e interpretan en la investigación los efectos genéticos agregados, por ejemplo, en las puntuaciones poligénicas. Este tema describe la arquitectura genética y no constituye una base para la predicción de riesgo individual o la toma de decisiones clínicas.

Evidence & guidelines

La comprensión aquí se basa en revisiones metodológicas y análisis primarios, más que en guías clínicas. Manolio et al. (2009) enmarcaron el problema y catalogaron las explicaciones candidatas; Yang et al. (2010) demostraron con el análisis de rasgos complejos a nivel de genoma completo que los SNPs comunes explican gran parte de la heredabilidad de la altura; y Visscher et al. (2012, 2017) sintetizaron cómo el aumento del tamaño de las muestras y los métodos poligénicos redujeron progresivamente la brecha.

History

La frase 'heredabilidad perdida' fue popularizada por una revisión de 2009 después de que los primeros GWAS para enfermedades y rasgos comunes dejaran sin explicar la mayor parte de la heredabilidad basada en familias. Un punto de inflexión llegó en 2010 cuando el análisis de rasgos complejos a nivel de genoma completo demostró que las variantes comunes, consideradas conjuntamente, capturaban mucha más heredabilidad de la altura que los hallazgos significativos por sí solos, redefiniendo gran parte de la fracción 'perdida' como meramente 'oculta' por debajo del umbral de significación. Estudios posteriores a escala de biobancos confirmaron la arquitectura altamente poligénica de los rasgos comunes mientras dejaban un debate residual sobre la contribución de la variación rara y estructural.

Debates

¿Se debe la brecha restante a variantes raras o a variantes comunes aún no detectadas?

Después de que la heredabilidad basada en SNP explicara gran parte del déficit, el debate continuó sobre si el residuo refleja variantes raras mal capturadas por los arrays, variación estructural e interacciones, o simplemente variantes comunes que esperan muestras más grandes —distinciones con diferentes implicaciones para el diseño del estudio.

Key figures

• Teri Manolio
• Peter Visscher
• Jian Yang
• Naomi Wray
• David Goldstein

Seminal works

• manolio-2009
• yang-2010
• visscher-2012

Frequently asked questions

¿Qué significa realmente la 'heredabilidad perdida'?

Es la brecha entre cuán heredable parece un rasgo a partir de estudios de familias y gemelos y la proporción mucho menor explicada por las variantes individuales que alcanzaron la significación a nivel de genoma completo en los primeros GWAS.

¿Estaba realmente perdida la heredabilidad?

En gran parte no; los métodos que agregan todas las variantes comunes demostraron que gran parte de ella estaba oculta en muchas variantes de pequeño efecto por debajo del umbral de significación, aunque la variación rara y estructural puede explicar parte del resto.