Fármacos modificadores de la cromatina e inhibidores de HDAC

Dado que las marcas epigenéticas son escritas y borradas por enzimas, pueden ser el objetivo de fármacos. Los agentes modificadores de la cromatina —principalmente los inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) y los inhibidores de la ADN-metiltransferasa— tienen como objetivo revertir el silenciamiento anormal de genes en el cáncer, remodelando el paisaje de la cromatina y la metilación. Este tema explica cómo estos agentes actúan sobre la maquinaria epigenética en lugar de sobre la secuencia de ADN.

Definition

Los fármacos modificadores de la cromatina son agentes que alteran el estado epigenético del genoma al inhibir las enzimas que mantienen la cromatina represiva o la metilación del ADN; los inhibidores de HDAC son la clase principal que bloquea las histonas desacetilasas, promoviendo la acetilación de histonas y un estado de cromatina más abierto y permisivo para la transcripción.

Scope

La entrada cubre la justificación de la terapia epigenética, las dos clases principales de fármacos (inhibidores de HDAC e inhibidores de la ADN-metiltransferasa), su mecanismo de reactivación de genes silenciados y el concepto de reversión farmacológica de los estados epigenéticos. Es una referencia educativa sobre el mecanismo, no una guía de prescripción o tratamiento; no se proporciona dosificación.

Core questions

• ¿Por qué la reversibilidad de las marcas epigenéticas las hace susceptibles de ser blanco farmacológico?
• ¿Cómo reactivan los inhibidores de HDAC los genes silenciados?
• ¿En qué se diferencian los inhibidores de la ADN-metiltransferasa de los inhibidores de HDAC?
• ¿Por qué podrían combinarse ambas clases?

Key concepts

• Terapia epigenética
• Inhibición de la histona desacetilasa (HDAC)
• Acetilación de histonas y cromatina abierta
• Inhibidores de la ADN-metiltransferasa
• Reactivación de genes silenciados
• Reversibilidad farmacológica de las marcas epigenéticas

Mechanisms

Las histonas desacetilasas eliminan los grupos acetilo de las histonas, lo que compacta la cromatina y reprime la transcripción. Los inhibidores de HDAC bloquean esta eliminación, por lo que las histonas permanecen acetiladas, la cromatina se relaja y los genes previamente silenciados —incluyendo algunos genes supresores de tumores y pro-apoptóticos— pueden volver a expresarse. Los inhibidores de la ADN-metiltransferasa actúan por una vía complementaria, previniendo el mantenimiento de la metilación del ADN para que los promotores hipermetilados pierdan sus marcas de silenciamiento a lo largo de las divisiones celulares. Dado que ambas clases se dirigen a enzimas que actúan sobre la cromatina en lugar de sobre la secuencia de ADN, explotan la reversibilidad de los estados epigenéticos, y a veces se combinan para reactivar genes silenciados tanto por metilación como por desacetilación.

Clinical relevance

Se han desarrollado varios inhibidores de HDAC y de la ADN-metiltransferasa como agentes anticancerígenos, lo que ilustra la traslación de la biología epigenética a la terapia. Esta entrada describe su mecanismo de acción únicamente con fines educativos; no proporciona dosificación y no es una base para decisiones de tratamiento individuales.

History

El descubrimiento de que compuestos como los derivados del dimetilsulfóxido podían inducir la diferenciación llevó a Marks y Breslow a desarrollar vorinostat, un inhibidor de HDAC definitorio, mientras que trabajos paralelos establecieron los inhibidores de la ADN-metiltransferasa como agentes que revierten la hipermetilación de promotores. Johnstone y sus colegas caracterizaron las actividades anticancerígenas de los inhibidores de HDAC, y Baylin y Jones rastrearon cómo estos agentes maduraron hasta convertirse en terapia epigenética clínica a lo largo de una década.

Debates

¿Cómo se logra la selectividad de los fármacos modificadores de la cromatina?

Dado que los inhibidores de HDAC y de la ADN-metiltransferasa actúan sobre maquinaria utilizada en todo el genoma, la razón por la cual sus efectos parecen relativamente selectivos para las células malignas —y cómo mejorar esa selectividad— sigue siendo una cuestión activa.

Key figures

• Paul A. Marks
• Ronald Breslow
• Ricky W. Johnstone
• Stephen Baylin
• Jean-Pierre Issa

Seminal works

• bolden-2006
• marks-breslow-2007
• baylin-jones-2011

Frequently asked questions

¿Qué hace realmente un inhibidor de HDAC?

Bloquea las enzimas que eliminan los grupos acetilo de las histonas, de modo que las histonas permanecen acetiladas y la cromatina se mantiene abierta, permitiendo que los genes que habían sido silenciados vuelvan a expresarse.

¿Por qué las marcas epigenéticas se consideran buenos blancos farmacológicos?

A diferencia de las mutaciones del ADN, la metilación y las modificaciones de histonas son añadidas y eliminadas por enzimas, por lo que los fármacos que inhiben esas enzimas pueden, en principio, revertir un estado epigenético anormal.