Metilación del ADN y Modificaciones de Histonas

La metilación del ADN y las modificaciones de histonas son los dos sistemas mejor caracterizados de marcaje epigenético covalente. Actuando sobre el propio ADN y sobre las proteínas histonas alrededor de las cuales se enrolla el ADN, contribuyen a establecer patrones de expresión génica que son heredables a través de la división celular sin alterar la secuencia subyacente del ADN. Esta área agrupa las marcas químicas, las enzimas que las colocan y eliminan, y las proteínas que las interpretan.

Definition

La metilación del ADN y las modificaciones de histonas son cambios químicos covalentes, enzimáticamente reversibles, en las bases del ADN y en las proteínas histonas que modulan la estructura de la cromatina y la transcripción génica, dejando inalterada la secuencia del ADN, y que en conjunto constituyen una capa central de regulación epigenética.

Scope

Esta área orienta al lector sobre las marcas covalentes en la cromatina: la metilación de la citosina en el ADN, y la acetilación, metilación y modificaciones relacionadas de las colas de las histonas. Introduce las familias de enzimas que establecen, interpretan y revierten estas marcas, y la forma en que los dos sistemas están vinculados mecánicamente. El tratamiento detallado de cada marca y clase de enzima se delega a las entradas temáticas; el área en sí es una visión general orientativa y no constituye una guía clínica.

Sub-topics

• Metilación del ADN
• Metiltransferasas de ADN y Enzimas TET
• Acetilación de Histonas
• Metilación de histonas
• Escritores, Lectores y Borradores de Marcas Epigenéticas

Core questions

• ¿Cómo influyen las marcas covalentes en el ADN y las histonas en la transcripción de un gen?
• ¿Qué familias de enzimas colocan, leen y eliminan estas marcas, y cómo se dirige su actividad?
• ¿Cómo se acoplan mecánicamente los sistemas de metilación del ADN y modificación de histonas?
• ¿Cómo se propagan estas marcas a través de la replicación del ADN para conferir memoria epigenética?

Key concepts

• Marcas covalentes de la cromatina
• 5-metilcitosina
• Modificaciones de las colas de las histonas
• Enzimas 'escritoras', 'lectoras' y 'borradoras'
• Interacción (cross-talk) entre la metilación del ADN y las marcas de histonas
• Estados de expresión génica heredables
• Heterocromatina y eucromatina

Key theories

Hipótesis del código de histonas

Se propone que combinaciones distintas de modificaciones de histonas constituyen un 'código' que es leído por proteínas efectoras para especificar estados de la cromatina y resultados transcripcionales, extendiendo la capacidad de información del genoma más allá de la secuencia del ADN.

Memoria epigenética a través de marcas covalentes

Los patrones de metilación del ADN, propagados por metiltransferasas de mantenimiento después de la replicación, proporcionan un mecanismo mediante el cual los estados de expresión génica son recordados a través de las generaciones celulares.

Mechanisms

Dos capas interactivas operan sobre la cromatina. En la primera, se añaden grupos metilo a las bases de citosina en el ADN, predominantemente en dinucleótidos CpG, lo que puede reclutar complejos represores y estabilizar el silenciamiento transcripcional. En la segunda, las colas N-terminales de las histonas se decoran con grupos acetilo, metilo y otros que alteran la compactación de la cromatina y crean sitios de unión para proteínas efectoras. Las dos capas están acopladas: el ADN metilado y marcas de histonas específicas reclutan la maquinaria del otro, reforzando estados represivos o permisivos. Las marcas son colocadas por enzimas 'escritoras' (writers), reconocidas por módulos 'lectores' (readers) y eliminadas por enzimas 'borradoras' (erasers), lo que hace que el sistema sea dinámico y reversible.

Clinical relevance

Las marcas epigenéticas covalentes se alteran en muchos estados patológicos, y su comprensión sustenta la interpretación de estudios epigenéticos y epigenómicos en las ciencias de la salud. Esta área describe cómo se organizan las marcas y sus enzimas como referencia para estudios posteriores; es descriptiva y no constituye una base para el diagnóstico o las decisiones de tratamiento individuales.

Evidence & guidelines

Esta área sintetiza la literatura fundamental y de revisión sobre la biología de la cromatina. El acoplamiento de los sistemas de metilación del ADN y modificación de histonas y su papel en la regulación génica heredable están bien establecidos en biología molecular, aunque las asignaciones específicas de marca a función continúan siendo refinadas a medida que maduran los métodos de mapeo a escala genómica.

History

El reconocimiento de que la metilación del ADN podía portar información reguladora heredable surgió en las décadas de 1970 y 1980, y la síntesis de Bird lo enmarcó como una base para la memoria epigenética. Paralelamente, el descubrimiento de que las colas de las histonas se modifican de forma extensa y reversible, cristalizado por el 'lenguaje de las modificaciones covalentes de histonas' de Strahl y Allis, estableció el segundo sistema de marcas principal. Las dos líneas convergieron en una visión integrada del marcaje covalente de la cromatina durante las dos décadas siguientes.

Key figures

• C. David Allis
• Thomas Jenuwein
• Adrian Bird
• Tony Kouzarides
• Howard Cedar

Seminal works

• bird-2002
• strahl-allis-2000
• kouzarides-2007
• cedar-bergman-2009

Frequently asked questions

¿La metilación del ADN y las modificaciones de histonas alteran la secuencia del ADN?

No. Ambas son marcas químicas covalentes en las bases del ADN o en las proteínas histonas que influyen en la expresión génica y la estructura de la cromatina sin alterar la secuencia de nucleótidos subyacente, lo que las convierte en epigenéticas.

¿Cómo se relacionan los dos sistemas de marcas?

Están acoplados mecánicamente: el ADN metilado y modificaciones particulares de histonas pueden reclutar las enzimas y proteínas lectoras del otro, de modo que los dos sistemas refuerzan estados de cromatina represivos o permisivos compartidos.