Epigenética del Cáncer

La epigenética del cáncer estudia los cambios hereditarios en la expresión génica que acompañan y contribuyen a la transformación maligna sin alterar la secuencia del ADN. Describe cómo las células cancerosas reescriben su paisaje de metilación del ADN, modificación de histonas y cromatina, de modo que los genes supresores de tumores se silencian y el genoma se desestabiliza, y cómo estos cambios reversibles cooperan con las mutaciones genéticas.

Definition

La epigenética del cáncer es el estudio de las alteraciones epigenéticas —principalmente la metilación aberrante del ADN y la modificación de histonas— que ocurren en las células cancerosas y contribuyen a la iniciación y progresión tumoral al cambiar la expresión génica en lugar de la secuencia génica.

Scope

Esta entrada abarca las alteraciones epigenéticas definitorias de la célula cancerosa —hipometilación global del ADN, hipermetilación focal del promotor, marcas de histonas alteradas y mutaciones en remodeladores de cromatina— y el concepto del epigenoma del cáncer como complemento del genoma del cáncer. Se trata de una referencia educativa sobre mecanismos y pruebas, no una guía de oncología clínica.

Core questions

• ¿Por qué los genomas del cáncer muestran hipometilación global e hipermetilación local simultáneas?
• ¿Cómo cooperan las alteraciones epigenéticas y genéticas en la tumorigénesis?
• ¿Qué cambios epigenéticos son impulsores y cuáles son pasajeros?
• ¿Cómo se puede mapear y explotar clínicamente el epigenoma del cáncer?

Key concepts

• Epigenoma del cáncer
• Hipometilación global del ADN
• Hipermetilación de islas CpG en promotores
• Silenciamiento de genes supresores de tumores
• Cooperación epigenética-genética
• Modificación aberrante de histonas
• Mutaciones en remodeladores de cromatina

Mechanisms

Las células cancerosas característicamente pierden metilación del ADN en la mayor parte del genoma, mientras que adquieren metilación densa en las islas CpG de los promotores de genes específicos. La hipometilación a nivel genómico se asocia con inestabilidad cromosómica y reactivación de secuencias normalmente reprimidas, mientras que la hipermetilación focal silencia los genes supresores de tumores, proporcionando una vía no mutacional a la misma pérdida de función que causaría una deleción o una mutación puntual. Estos cambios en la metilación del ADN se acompañan de modificaciones de histonas alteradas y de mutaciones en enzimas remodeladoras de cromatina y modificadoras de histonas, remodelando conjuntamente el epigenoma del cáncer. Dado que la escritura y el borrado de estas marcas están mediados por enzimas, las alteraciones son potencialmente reversibles, lo que las distingue de las lesiones genéticas.

Clinical relevance

El epigenoma del cáncer produce biomarcadores utilizados en investigación para la detección, clasificación y pronóstico, y es el objetivo de una clase emergente de terapias. Esta entrada resume el mecanismo y la evidencia solo con fines orientativos y no proporciona recomendaciones de diagnóstico o tratamiento para ningún paciente.

Epidemiology

Se ha documentado metilación aberrante del ADN y otras alteraciones epigenéticas en prácticamente todos los tipos de cáncer humano estudiados, lo que convierte la desregulación epigenética en una característica casi universal de la malignidad; los genes específicos afectados y sus frecuencias varían según el tipo de tumor.

History

La epigenética del cáncer surgió en la década de 1980 con la observación de que los genomas tumorales estaban globalmente hipometilados, seguida por el descubrimiento de que los promotores de genes supresores de tumores podían ser silenciados por hipermetilación. La revisión de Jones y Baylin de 2002 cristalizó el papel de los eventos epigenéticos en el cáncer, su síntesis de 2007 enmarcó el epigenoma del cáncer, y su retrospectiva de 2011 rastreó una década de progreso traslacional, estableciendo el campo como un paralelo a la genética del cáncer.

Debates

¿Son las alteraciones epigenéticas causas o consecuencias de la malignidad?

Distinguir los cambios epigenéticos impulsores que promueven la tumorigénesis de los cambios pasajeros que simplemente acompañan el estado maligno sigue siendo difícil, porque las marcas epigenéticas son dinámicas y responden al entorno celular alterado del tumor.

Key figures

• Peter A. Jones
• Stephen Baylin
• Manel Esteller
• Andrew P. Feinberg

Seminal works

• jones-baylin-2002
• jones-baylin-2007
• esteller-2008
• baylin-jones-2011

Frequently asked questions

¿Puede el cáncer ser causado únicamente por cambios epigenéticos?

Las alteraciones epigenéticas pueden silenciar genes supresores de tumores y contribuir a la malignidad, pero en la mayoría de los cánceres actúan junto con mutaciones genéticas en lugar de hacerlo de forma totalmente independiente.

¿Por qué se consideran reversibles los cambios epigenéticos en el cáncer?

A diferencia de las mutaciones del ADN, la metilación y las marcas de histonas son añadidas y eliminadas por enzimas, por lo que, en principio, pueden restablecerse, razón por la cual son objetivos terapéuticos atractivos.