Farmacogenómica de las interacciones farmacológicas

Las interacciones fármaco-fármaco y la variación genética heredada a menudo actúan sobre las mismas enzimas y transportadores, por lo que el genotipo puede amplificar, enmascarar o modificar una interacción. Este tema examina cómo la variación farmacogenómica interactúa con los medicamentos coadministrados, incluido el fenómeno de la fenoconversión, en el que un fármaco inhibidor o inductor convierte un metabolizador genéticamente normal en uno funcionalmente anormal.

Definition

La farmacogenómica de las interacciones farmacológicas es el estudio de cómo la variación heredada en las enzimas, transportadores y dianas metabolizadoras de fármacos modifica la magnitud y el efecto clínico de las interacciones entre medicamentos coadministrados.

Scope

La entrada cubre la superposición entre la farmacogenética y las interacciones fármaco-fármaco: las vías metabólicas compartidas, el concepto de fenoconversión y cómo el genotipo cambia la importancia clínica de una interacción. Explica por qué la predicción de los resultados de la interacción puede requerir tanto el genotipo como la lista de medicamentos concomitantes. Es de carácter educativo y de referencia, y no proporciona instrucciones de dosificación o coprescripción.

Core questions

• ¿Cómo determinan conjuntamente el genotipo y la co-medicación la exposición a fármacos de un paciente?
• ¿Qué es la fenoconversión y cuándo es importante?
• ¿Por qué la misma interacción puede ser clínicamente importante en un genotipo y trivial en otro?
• ¿Cómo se estudian y describen los efectos combinados fármaco-gen-fármaco?

Key concepts

• Fenoconversión
• Vías compartidas de CYP y transportadores
• Inhibición e inducción enzimática
• Efectos combinados fármaco-gen-fármaco
• Fenotipo metabolizador predicho versus observado
• Interacciones dependientes de metabolitos activos

Mechanisms

La mayoría de las interacciones clínicamente importantes y muchos efectos farmacogenéticos convergen en un pequeño conjunto de enzimas metabolizadoras y transportadores. Cuando un inhibidor bloquea una enzima, un paciente con un genotipo completamente funcional puede comportarse como un metabolizador lento, un cambio denominado fenoconversión; por el contrario, un inductor puede aumentar el aclaramiento y compensar una capacidad genéticamente reducida. La exposición neta depende, por lo tanto, de la interacción del genotipo con el fármaco concurrente. Para los profármacos que requieren activación enzimática, la misma lógica puede reducir la eficacia en lugar de aumentar la toxicidad, porque no se forma la especie activa.

Clinical relevance

Dado que las interacciones y el genotipo comparten vías, considerar solo uno puede dar una imagen incompleta de la exposición a fármacos de un paciente, lo que es relevante para comprender el riesgo de reacciones adversas. Este tema explica esos efectos combinados para una evaluación educativa de la evidencia y los mecanismos; no es una fuente de asesoramiento sobre coprescripción, dosificación o manejo de interacciones para individuos.

Epidemiology

Las enzimas más frecuentemente implicadas, como CYP2D6, CYP2C19 y CYP3A, son tanto altamente polimórficas como dianas frecuentes de fármacos inhibidores e inductores, por lo que la oportunidad de efectos combinados fármaco-gen-fármaco es común en la polifarmacia. La frecuencia de alelos relevantes varía entre poblaciones, y la prevalencia de co-medicaciones interactuantes varía según el entorno clínico.

Evidence & guidelines

La evidencia proviene de estudios farmacocinéticos, revisiones mecanicistas y guías de consorcios que cada vez más señalan la fenoconversión al traducir el genotipo en fenotipo, por ejemplo, en la orientación sobre los sustratos de CYP2D6 y CYP2C19. Estos recursos describen cómo se tienen en cuenta los efectos combinados en principio y quedan fuera del alcance individualizado de esta referencia.

History

A medida que la farmacogenética del citocromo P450 maduró en las décadas de 1990 y 2000, quedó claro que el fenotipo predicho solo a partir del genotipo podía ser anulado por fármacos interactuantes. El concepto de fenoconversión se articuló para capturar esto, y las guías de implementación modernas han comenzado a incorporar la co-medicación al inferir el estado de metabolizador, lo que refleja la integración de la ciencia de las interacciones con la farmacogenómica.

Debates

¿Debería la traducción de genotipo a fenotipo incorporar rutinariamente la co-medicación?

La fenoconversión puede cambiar sustancialmente el estado de metabolizador predicho, pero contabilizar sistemáticamente cada fármaco interactuante es complejo; aún se discute hasta qué punto las guías y las herramientas de apoyo a la decisión deberían formalizar esto.

Key figures

• Grant Wilkinson
• Richard Weinshilboum
• Howard McLeod
• J. Kevin Hicks

Seminal works

• wilkinson-2005
• wang-2011

Frequently asked questions

¿Qué es la fenoconversión?

Es un cambio temporal en el estado de metabolizador efectivo de un paciente causado por un fármaco interactuante; por ejemplo, un inhibidor enzimático fuerte puede hacer que un metabolizador genéticamente normal se comporte como un metabolizador lento mientras el inhibidor está presente.

¿Por qué el genotipo no es suficiente para predecir el efecto de una interacción?

Debido a que los inhibidores o inductores coadministrados pueden anular la actividad esperada solo del genotipo, la imagen combinada fármaco-gen-fármaco, y no el genotipo por sí mismo, determina la exposición real al fármaco.