Farmacogenómica en la Disfunción Orgánica

La farmacogenómica en la disfunción orgánica se refiere a cómo la variación heredada en la respuesta a los fármacos se expresa cuando los órganos que procesan los fármacos —principalmente el hígado y los riñones— están deteriorados. La enfermedad hepática puede reducir la expresión y la actividad de las enzimas metabolizadoras de fármacos, y la insuficiencia renal reduce la eliminación de fármacos y metabolitos; ambos pueden atenuar o amplificar la consecuencia funcional de una variante farmacogenómica de la línea germinal. El campo estudia esta interacción entre el genotipo y la pérdida adquirida de la función orgánica.

Definition

La farmacogenómica en la disfunción orgánica es el estudio de cómo los determinantes hereditarios de la respuesta a los fármacos interactúan con el deterioro adquirido de los órganos que eliminan los fármacos, principalmente el hígado y los riñones, para determinar la exposición, la eficacia y la toxicidad de los fármacos.

Scope

La entrada cubre cómo la disfunción hepática y renal altera la disposición de los fármacos, cómo estos cambios adquiridos interactúan con la variación de la línea germinal en las enzimas metabolizadoras y los transportadores, y la discordancia resultante entre el fenotipo de respuesta a los fármacos predicho y el observado. Trata el tema como un concepto dentro de la farmacogenómica de poblaciones especiales y no es una fuente de orientación sobre dosificación o tratamiento.

Core questions

• ¿Cómo modifica la disfunción hepática el efecto de las variantes en las enzimas metabolizadoras de fármacos?
• ¿Cómo altera la insuficiencia renal las consecuencias de exposición de una variante farmacogenómica?
• ¿Cuándo domina la pérdida adquirida de la función orgánica, en lugar del genotipo, el fenotipo de respuesta a los fármacos?
• ¿Cómo se pueden considerar conjuntamente el genotipo y la función orgánica al interpretar la evidencia de la respuesta a los fármacos?

Key concepts

• Deterioro hepático y actividad enzimática reducida
• Insuficiencia renal y eliminación reducida de fármacos
• Fenoconversión adquirida a través de la enfermedad orgánica
• Acumulación de fármacos y metabolitos
• Discordancia genotipo-fenotipo en estados de enfermedad
• Función del transportador en la disfunción orgánica

Mechanisms

El hígado y los riñones son los principales órganos de eliminación de fármacos. La disfunción hepática puede disminuir el flujo sanguíneo hepático, reducir la síntesis y unión de proteínas, y disminuir la expresión y actividad del citocromo P450 y las enzimas conjugadoras, por lo que la eliminación metabólica de un fármaco disminuye. La insuficiencia renal reduce la filtración glomerular y la secreción tubular, ralentizando la eliminación de los fármacos eliminados por vía renal y los metabolitos activos, y también puede afectar indirectamente las vías de eliminación no renales. Estos cambios adquiridos se superponen al farmacogenotipo de la línea germinal: un alelo metabolizador de función reducida y una enfermedad hepática significativa pueden disminuir la actividad enzimática, y sus efectos pueden agravarse, mientras que en la enfermedad grave la pérdida de la función orgánica puede convertirse en el determinante dominante, de modo que la predicción basada en el genotipo subestima la exposición. El fenotipo observado representa, por lo tanto, la combinación de la capacidad heredada y el estado actual de los órganos que manejan los fármacos, una forma de fenoconversión adquirida.

Clinical relevance

Este tema ayuda a los médicos y a los estudiantes a comprender por qué la interpretación farmacogenómica en pacientes con enfermedad hepática o renal debe considerar el deterioro orgánico adquirido junto con el genotipo. Es de carácter educativo-referencial, describiendo cómo se razona la evidencia de la respuesta a los fármacos en la disfunción orgánica, y no es una base para decisiones individuales de dosificación o tratamiento.

Epidemiology

Los pacientes con disfunción orgánica presentan la distribución de variantes de farmacogenes de la población general, pero la enfermedad hepática y renal son comunes en pacientes mayores y multimórbidos, por lo que la coexistencia de determinantes genéticos y adquiridos del manejo de fármacos es frecuente en las poblaciones clínicas.

Evidence & guidelines

Las etiquetas de los fármacos y los recursos de farmacología clínica describen las consideraciones de dosis en la insuficiencia hepática y renal, mientras que las guías farmacogenómicas de PharmGKB y los consorcios generalmente se derivan de pacientes con una función orgánica relativamente preservada; la integración de las dos corrientes de evidencia para pacientes con un genotipo relevante y disfunción orgánica sigue siendo incompletamente estandarizada.

History

La farmacología clínica estableció tempranamente que la enfermedad hepática y renal cambian la disposición de los fármacos y requieren consideración de la dosis, produciendo marcos mecánicos para el deterioro. A medida que se desarrolló la farmacogenómica, se hizo evidente que la variación heredada y la disfunción orgánica adquirida actúan sobre las mismas vías de eliminación y pueden interactuar, motivando la atención sobre cómo debe interpretarse el genotipo en presencia de enfermedad de órganos terminales.

Debates

Genotipo versus deterioro orgánico adquirido como determinante dominante

En pacientes con enfermedad hepática o renal significativa, la contribución del farmacogenotipo de la línea germinal a la exposición a los fármacos puede verse eclipsada por la pérdida adquirida de la eliminación, y cómo ponderar ambos al interpretar la respuesta a los fármacos no está completamente resuelto.

Key figures

• Roger Verbeeck
• Richard Weinshilboum
• William Evans

Seminal works

• verbeeck-2008
• evans-2003
• wang-2011

Frequently asked questions

¿Por qué es importante la disfunción orgánica para interpretar un resultado farmacogenómico?

Debido a que el hígado y los riñones llevan a cabo el metabolismo y la eliminación de los fármacos, su deterioro puede cambiar la exposición a los fármacos independientemente del genotipo, por lo que los determinantes heredados y adquiridos del manejo de los fármacos deben considerarse conjuntamente.

¿Pueden la enfermedad orgánica y el genotipo afectar la misma vía?

Sí. La enfermedad hepática y una variante metabolizadora de función reducida pueden disminuir la actividad de la misma enzima, por lo que sus efectos pueden agravarse y aumentar la exposición al fármaco más allá de lo que el genotipo por sí solo predeciría.