Parámetros farmacocinéticos (aclaramiento, semivida, volumen de distribución)

Los parámetros farmacocinéticos son las cantidades que resumen cómo el cuerpo maneja un fármaco. Los tres más fundamentales son el aclaramiento, el volumen de distribución y la semivida de eliminación. El aclaramiento y el volumen de distribución son parámetros primarios independientes que describen la capacidad de eliminación y la extensión de la distribución; la semivida es un parámetro derivado que se desprende de ellos.

Definition

Los parámetros farmacocinéticos son descriptores numéricos de la disposición del fármaco: el aclaramiento es el volumen de plasma depurado de fármaco por unidad de tiempo; el volumen aparente de distribución relaciona la cantidad de fármaco en el cuerpo con la concentración plasmática; la semivida de eliminación es el tiempo que tarda la concentración plasmática en reducirse a la mitad.

Scope

La entrada define los principales parámetros farmacocinéticos, distingue los parámetros primarios (independientes) de los derivados y explica cómo se relacionan con la curva de concentración-tiempo y con las medidas de exposición, como el área bajo la curva. Es una referencia conceptual y no proporciona cálculos de dosificación para individuos.

Core questions

• ¿Qué representan el aclaramiento, el volumen de distribución y la semivida, y cómo se relacionan?
• ¿Por qué el aclaramiento y el volumen de distribución se consideran primarios, y la semivida derivada?
• ¿Cómo se conectan estos parámetros con el perfil de concentración-tiempo y el área bajo la curva?
• ¿Qué factores fisiológicos hacen que estos parámetros varíen entre y dentro de los individuos?

Key concepts

• Aclaramiento (parámetro primario)
• Volumen aparente de distribución (parámetro primario)
• Semivida de eliminación (parámetro derivado)
• Constante de velocidad de eliminación
• Área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC)
• Biodisponibilidad
• Tasa de extracción y aclaramiento limitado por flujo vs. por capacidad
• Estado estacionario y acumulación

Key theories

Modelos fisiológicos del aclaramiento hepático

Los modelos de mezcla completa (well-stirred) y de tubos paralelos (parallel-tube) expresan el aclaramiento orgánico en términos del flujo sanguíneo del órgano, la fracción no unida y el aclaramiento intrínseco, mostrando cómo el flujo sanguíneo limita el aclaramiento de fármacos altamente extraídos y la capacidad metabólica intrínseca limita el aclaramiento de fármacos poco extraídos.

Mechanisms

El aclaramiento mide la capacidad del cuerpo para eliminar el fármaco, definido como el volumen de plasma eliminado irreversiblemente por unidad de tiempo; es la suma de las contribuciones de los órganos eliminadores y vincula la tasa de dosis con la concentración en estado estacionario. El volumen aparente de distribución relaciona la cantidad total de fármaco en el cuerpo con la concentración plasmática medida y refleja la extensión en que el fármaco se distribuye en los tejidos. La semivida de eliminación no es independiente: aumenta con el volumen de distribución y disminuye con el aclaramiento, por lo que un cambio en la semivida puede deberse a un cambio en cualquiera de los parámetros subyacentes. Los modelos de aclaramiento fisiológico expresan el aclaramiento orgánico a través del flujo sanguíneo, la fracción no unida y el aclaramiento intrínseco, distinguiendo los fármacos cuya eliminación está limitada por el flujo sanguíneo hepático de aquellos limitados por la capacidad enzimática. La exposición a lo largo del tiempo se captura mediante el área bajo la curva de concentración-tiempo, que, junto con la biodisponibilidad, conecta la dosis con la exposición sistémica.

Clinical relevance

Estos parámetros proporcionan el vocabulario para describir y comparar la exposición a fármacos y para comprender cómo la fisiología y la enfermedad alteran la disposición; explican, por ejemplo, por qué un aclaramiento reducido eleva las concentraciones en estado estacionario. Esta entrada es una referencia conceptual sobre los parámetros en sí mismos y no es una guía para calcular dosis para ningún individuo.

Evidence & guidelines

El concepto de aclaramiento y sus modelos fisiológicos son fundamentales en la farmacología clínica y están codificados en los textos estándar de farmacocinética; las revisiones sobre cómo varían los parámetros entre poblaciones, por ejemplo, por sexo, informan el diseño y la interpretación de los estudios farmacocinéticos en el desarrollo de fármacos.

History

La farmacocinética temprana describía las concentraciones plasmáticas con modelos compartimentales y constantes de velocidad, de los cuales la semivida surgió como un resumen destacado. El concepto de aclaramiento replanteó la disposición en términos fisiológicos durante la década de 1970: Wilkinson y Shand relacionaron el aclaramiento hepático con el flujo sanguíneo, la unión y la actividad intrínseca, y Pang y Rowland formalizaron los modelos de mezcla completa (well-stirred) y de tubos paralelos (parallel-tube). Este cambio estableció el aclaramiento y el volumen de distribución como los parámetros primarios e independientes, reconociéndose la semivida como derivada.

Debates

¿Qué modelo describe mejor el aclaramiento hepático?

Los modelos de mezcla completa (well-stirred) y de tubos paralelos (parallel-tube) hacen suposiciones diferentes sobre cómo varía la concentración del fármaco a lo largo del sinusoide hepático y pueden predecir aclaraciones diferentes para fármacos altamente extraídos, por lo que la elección del modelo sigue siendo una consideración metodológica en el análisis farmacocinético.

Key figures

• Malcolm Rowland
• Thomas N. Tozer
• Grant R. Wilkinson
• K. Sandy Pang
• Leslie Z. Benet

Seminal works

• wilkinson-shand-1975
• pang-rowland-1977

Frequently asked questions

¿Por qué la semivida se denomina parámetro derivado?

La semivida depende de dos cantidades más fundamentales —se alarga a medida que aumenta el volumen de distribución y se acorta a medida que aumenta el aclaramiento— por lo que se calcula a partir de ellas en lugar de medirse de forma independiente.

¿Qué mide realmente el aclaramiento?

El aclaramiento es el volumen de plasma del que el fármaco se elimina completa e irreversiblemente por unidad de tiempo; representa la capacidad general del cuerpo para eliminar el fármaco y vincula la tasa de dosis con la concentración en estado estacionario.