Modelado Farmacocinético y Vida Media

El modelado farmacocinético representa la evolución temporal de las concentraciones de fármacos mediante descripciones matemáticas, desde modelos compartimentales simples hasta modelos fisiológicamente basados (PBPK) mecanicistas. La vida media de eliminación —el tiempo que tarda la concentración plasmática en reducirse a la mitad— es un parámetro derivado que resume la rapidez con la que un fármaco abandona el cuerpo. El modelado y la vida media permiten condensar los datos farmacocinéticos en parámetros que describen y predicen el comportamiento del fármaco.

Definition

El modelado farmacocinético es la representación matemática de la evolución temporal de las concentraciones de fármacos; la vida media de eliminación es el tiempo requerido para que la concentración plasmática (o la cantidad de fármaco en el cuerpo) disminuya a la mitad durante la fase terminal, relacionada con el aclaramiento y el volumen de distribución mediante la fórmula t-media igual a 0.693 veces Vd dividido por el aclaramiento.

Scope

Este tema abarca el modelado farmacocinético compartimental y fisiológicamente basado, el significado y la derivación de la vida media a partir del aclaramiento y el volumen de distribución, y el uso de modelos para predecir la exposición y la acumulación. Se presenta como un tema cuantitativo y metodológico y no proporciona recomendaciones de dosificación.

Core questions

• ¿Cómo se puede describir matemáticamente la evolución temporal de la concentración de un fármaco?
• ¿Cómo se deriva la vida media a partir del aclaramiento y el volumen de distribución?
• ¿Cuándo son apropiados los modelos compartimentales frente a los modelos fisiológicamente basados?

Key concepts

• Vida media de eliminación
• Eliminación de primer orden (exponencial)
• Modelos de uno y múltiples compartimentos
• Fase de eliminación terminal
• Acumulación y tiempo hasta el estado estacionario
• Modelos farmacocinéticos fisiológicamente basados (PBPK)
• Extrapolación in vitro-in vivo (IVIVE)
• Relación t-media = 0.693 x Vd / CL

Key theories

Modelos farmacocinéticos compartimentales

La disposición del fármaco se representa mediante uno o más compartimentos cinéticamente homogéneos con transferencia y eliminación de primer orden, lo que produce curvas de concentración-tiempo exponenciales a partir de las cuales se estiman la vida media y otros parámetros; este marco empírico se codificó como la base clásica del análisis farmacocinético.

Modelado farmacocinético fisiológicamente basado (PBPK)

Los modelos PBPK representan el cuerpo como compartimentos fisiológicos conectados por el flujo sanguíneo, parametrizados por volúmenes de órganos, perfusión y datos de fármacos in vitro, lo que permite la predicción mecanicista de la disposición y la extrapolación entre poblaciones y especies.

Mechanisms

Cuando la eliminación es de primer orden, la concentración del fármaco disminuye exponencialmente, y el tiempo que tarda en reducirse a la mitad —la vida media— es constante, independientemente de la concentración inicial. La vida media no es una propiedad independiente, sino una consecuencia de los dos parámetros primarios: se alarga a medida que el volumen de distribución crece y se acorta a medida que el aclaramiento aumenta, siguiendo la relación t-media igual a 0.693 veces Vd sobre el aclaramiento. Los modelos compartimentales ajustan dichas curvas exponenciales a los datos para estimar estos parámetros, mientras que los modelos fisiológicamente basados construyen el perfil de concentración-tiempo a partir de volúmenes de órganos, flujos sanguíneos y medidas in vitro del metabolismo y la unión, lo que permite la predicción antes de que existan datos humanos (Jones, 2009; Rostami-Hodjegan, 2007). La vida media también rige cómo se acumula un fármaco: se necesitan aproximadamente de cuatro a cinco vidas medias para alcanzar el estado estacionario con dosificaciones repetidas. Los rangos de parámetros empíricos en muchos fármacos informan y validan dichos modelos (Obach, 2008).

Clinical relevance

La vida media indica conceptualmente cuánto tiempo persiste un fármaco, con qué frecuencia podría ser necesario administrarlo para mantener la exposición y cuánto tiempo tardan la acumulación o la eliminación, mientras que los modelos apoyan la predicción de estos comportamientos. Esta entrada explica los parámetros y los enfoques de modelado a nivel de referencia y no es una fuente de esquemas de dosificación o consejos individualizados.

Evidence & guidelines

El modelado farmacocinético fisiológicamente basado se utiliza cada vez más en el desarrollo de fármacos y es aceptado por los reguladores para apoyar las predicciones de interacciones fármaco-fármaco y la exposición en poblaciones especiales, cuando está adecuadamente verificado (Rostami-Hodjegan, 2007; Jones, 2009). Los compendios de parámetros farmacocinéticos humanos medidos proporcionan los datos de referencia con los que se evalúan las predicciones de los modelos de aclaramiento, volumen y vida media (Obach, 2008).

History

La farmacocinética compartimental se desarrolló a lo largo del siglo XX como la descripción matemática de los datos de concentración-tiempo de fármacos, codificada en monografías como las de Gibaldi y Perrier (1982) y los textos de Rowland y Tozer. A partir de la década de 2000, el modelado fisiológicamente basado y la extrapolación in vitro-in vivo se convirtieron en herramientas principales para predecir la farmacocinética humana a partir de datos preclínicos e in vitro, extendiendo el modelado de la descripción hacia la predicción prospectiva (Rostami-Hodjegan, 2007; Jones, 2009).

Key figures

• Milo Gibaldi
• Donald Perrier
• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer
• Amin Rostami-Hodjegan
• Geoffrey Tucker

Seminal works

• gibaldi-perrier-1982
• rostami-hodjegan-2007
• jones-2009

Frequently asked questions

¿Qué es la vida media de un fármaco?

La vida media de eliminación es el tiempo que tarda la concentración de un fármaco en el plasma en reducirse a la mitad durante la fase de eliminación terminal. Refleja la rapidez con la que el cuerpo elimina el fármaco y depende tanto del aclaramiento como del volumen de distribución.

¿Cuál es la diferencia entre el modelado compartimental y el PBPK?

Los modelos compartimentales son empíricos: ajustan uno o más compartimentos abstractos a los datos de concentración-tiempo. Los modelos fisiológicamente basados (PBPK) son mecanicistas: representan órganos reales conectados por el flujo sanguíneo y utilizan datos fisiológicos e in vitro para predecir la disposición del fármaco, incluso antes de que se disponga de datos humanos.