Distribución de Fármacos y Unión a Proteínas

La distribución de fármacos es el movimiento reversible de un fármaco desde la circulación sistémica hacia los tejidos y viceversa. La extensión de la distribución de un fármaco está determinada por su lipofilicidad, su unión a proteínas plasmáticas, su unión a componentes tisulares y la perfusión tisular; el efecto neto se resume mediante el volumen aparente de distribución.

Definition

La distribución de fármacos es la transferencia reversible de un fármaco entre la circulación sistémica y los tejidos; la unión a proteínas es la asociación reversible de un fármaco con proteínas plasmáticas o tisulares, lo que influye en la fracción del fármaco que está libre y, por lo tanto, disponible para distribuirse y actuar.

Scope

Esta entrada abarca los determinantes de la distribución, el concepto del volumen aparente de distribución, la unión de fármacos a proteínas plasmáticas como la albúmina y la alfa-1-glicoproteína ácida, y el principio del fármaco libre. Es una referencia conceptual y no proporciona consejos de dosificación.

Core questions

• ¿Qué factores fisiológicos y fisicoquímicos determinan la extensión de la distribución de un fármaco en los tejidos?
• ¿Qué representa el volumen aparente de distribución y por qué puede exceder el agua corporal total?
• ¿Cómo afecta la unión a proteínas plasmáticas la concentración de fármaco libre (no unido)?
• ¿Cuándo los cambios en la unión a proteínas alteran significativamente la exposición al fármaco?

Key concepts

• Volumen aparente de distribución
• Unión a proteínas plasmáticas (albúmina, alfa-1-glicoproteína ácida)
• Fracción libre (no unida)
• Unión y partición tisular
• Distribución limitada por perfusión vs. por permeabilidad
• Barrera hematoencefálica y distribución restringida
• Redistribución

Key theories

Hipótesis del fármaco libre (no unido)

El principio de que solo el fármaco no unido puede cruzar membranas, distribuirse en los tejidos, ser eliminado y producir un efecto, por lo que la concentración no unida —no la concentración total— es la cantidad farmacológicamente significativa; esto también explica por qué los cambios en la unión a proteínas a menudo tienen efectos netos menores de lo que sugiere el cambio en la concentración total.

Mechanisms

Después de entrar en la sangre, un fármaco se distribuye entre el plasma y los tejidos según la perfusión, su capacidad para cruzar membranas y su afinidad relativa por los componentes tisulares y plasmáticos. Muchos fármacos se unen reversiblemente a proteínas plasmáticas —los fármacos ácidos y neutros principalmente a la albúmina, los fármacos básicos a la alfa-1-glicoproteína ácida— y solo la fracción no unida puede abandonar la circulación, alcanzar su sitio de acción y ser eliminada. El volumen aparente de distribución relaciona la cantidad de fármaco en el cuerpo con la concentración plasmática; una unión tisular extensa lo hace grande (a veces superando con creces el agua corporal), mientras que una unión plasmática extensa tiende a mantenerlo pequeño. Dado que el aclaramiento y la concentración no unida se ajustan, un cambio en la unión a proteínas plasmáticas suele desplazar la concentración total más de lo que desplaza la concentración libre que rige el efecto.

Clinical relevance

La distribución y la unión a proteínas determinan cómo la exposición al fármaco se relaciona con la concentración plasmática y dónde se acumula un fármaco en el cuerpo, lo cual es parte de la interpretación de las mediciones de concentración. Esta entrada describe esos principios como referencia y no constituye una base para decisiones de dosificación individuales.

Evidence & guidelines

El principio del fármaco libre y el papel de la unión a proteínas están codificados en los textos estándar de farmacocinética clínica y se discuten en la literatura clínica; el trabajo del International Transporter Consortium (Consorcio Internacional de Transportadores) además enmarca cómo los transportadores pueden regir la distribución específica de tejidos en el desarrollo de fármacos.

History

El volumen aparente de distribución surgió del análisis compartimental de los datos de concentración plasmática-tiempo como una forma de relacionar la dosis con la concentración. El reconocimiento de que solo el fármaco no unido es activo y eliminable —el principio del fármaco libre— aclaró la limitada consecuencia neta de muchos cambios en la unión a proteínas, corrigiendo una tendencia anterior a sobreinterpretar los cambios en la concentración total. Trabajos posteriores sobre transportadores de membrana mostraron que la distribución en tejidos específicos puede ser mediada por transportadores en lugar de puramente pasiva.

Debates

¿Cuán clínicamente importantes son las interacciones de desplazamiento de la unión a proteínas?

El desplazamiento de las proteínas plasmáticas aumenta transitoriamente la fracción libre, pero la distribución y eliminación compensatorias suelen devolver las concentraciones libres a la línea de base, por lo que la importancia clínica de la mayoría de las interacciones de desplazamiento de la unión es más limitada de lo que se asumía anteriormente.

Key figures

• Malcolm Rowland
• Thomas N. Tozer
• Leslie Z. Benet
• Jason A. Roberts

Seminal works

• roberts-2012
• rowland-tozer-2011

Frequently asked questions

¿Por qué el volumen de distribución puede ser mayor que el propio cuerpo?

El volumen de distribución es un volumen aparente (matemático) que relaciona la cantidad de fármaco en el cuerpo con la concentración plasmática; cuando un fármaco se une extensamente a los tejidos, muy poco permanece en el plasma, por lo que el volumen calculado puede ser muchas veces el agua corporal total.

¿Solo el fármaco unido o el no unido produce un efecto?

Solo el fármaco no unido (libre) puede abandonar la circulación, alcanzar su objetivo y ser eliminado, por lo que la concentración no unida es la farmacológicamente relevante; el fármaco unido a proteínas actúa como un reservorio reversible.