Unión a Proteínas

Muchos fármacos circulan en la sangre parcialmente unidos a proteínas plasmáticas, principalmente albúmina (que se une a fármacos ácidos y neutros) y alfa-1-glicoproteína ácida (que se une a muchos fármacos básicos). Dado que solo el fármaco no unido, o libre, puede atravesar membranas, interactuar con dianas y ser eliminado, el equilibrio entre el fármaco unido y el libre es un determinante central de la distribución y el efecto del fármaco.

Definition

La unión a proteínas es la asociación reversible, generalmente no covalente, de un fármaco con proteínas plasmáticas o tisulares, estableciendo un equilibrio entre el fármaco unido y el no unido (libre) en el que solo la fracción libre es farmacológicamente activa y está disponible para su distribución y eliminación.

Scope

Este tema cubre la unión reversible de fármacos a proteínas plasmáticas (y tisulares): las principales proteínas de unión, el concepto de fracción no unida, cómo la unión moldea la distribución y la interpretación de las concentraciones totales del fármaco, y la muy debatida importancia clínica de los cambios en la unión a proteínas. Es una entrada de referencia y educativa dentro de la farmacocinética y no ofrece orientación sobre dosificación.

Core questions

• ¿Qué proteínas plasmáticas se unen a los fármacos y cómo depende la unión de la química del fármaco?
• ¿Por qué solo la fracción no unida (libre) de un fármaco determina su distribución y efecto?
• ¿Cómo afecta la unión a proteínas la interpretación de las concentraciones totales medidas del fármaco?
• ¿En qué circunstancias, si las hay, los cambios en la unión a proteínas tienen consecuencias clínicas?

Key concepts

• Albúmina y alfa-1-glicoproteína ácida
• Fármaco unido versus libre (no unido)
• Fracción no unida
• Equilibrio de unión reversible
• Interacciones por desplazamiento
• Eliminación restrictiva versus no restrictiva
• Concentración total versus libre del fármaco

Mechanisms

Los fármacos se asocian reversiblemente con sitios de unión en las proteínas plasmáticas; la albúmina es el principal transportador de fármacos ácidos y neutros, mientras que la alfa-1-glicoproteína ácida se une a muchos fármacos básicos y lipofílicos. El equilibrio entre el fármaco unido y el libre se describe mediante la fracción no unida, y debido a que el fármaco unido a proteínas no puede difundir a través de las membranas, solo la fracción libre se distribuye a los tejidos, actúa sobre las dianas y se presenta a los órganos de eliminación. Cuando dos fármacos compiten por el mismo sitio de unión, uno puede desplazar al otro y aumentar transitoriamente la fracción libre; sin embargo, para la mayoría de los fármacos, un aumento en el fármaco libre se compensa con un aumento de la eliminación y la redistribución, por lo que las concentraciones libres en estado estacionario y el efecto cambian menos de lo que sugeriría el cambio en la unión por sí solo.

Clinical relevance

La unión a proteínas es importante para interpretar la monitorización terapéutica de fármacos, ya que la mayoría de los ensayos informan concentraciones totales (unidas más libres) a pesar de que solo el fármaco libre es activo; esto es más relevante para fármacos altamente unidos en estados de niveles proteicos alterados. Como concepto de referencia descriptivo, apoya la evaluación de la evidencia y no es una base para decisiones de dosificación individuales.

Evidence & guidelines

El marco para la unión a proteínas se establece en textos y revisiones de farmacocinética; la postura predominante en la literatura es que, para la mayoría de los fármacos, los cambios aislados en la unión a proteínas plasmáticas tienen un impacto clínico limitado debido a ajustes farmacocinéticos compensatorios.

History

El reconocimiento de que los fármacos circulan parcialmente unidos a proteínas plasmáticas, y que el desplazamiento podría alterar la exposición al fármaco libre, llevó a mediados del siglo XX a la preocupación por las interacciones farmacológicas basadas en la unión. Análisis cuantitativos posteriores, en particular los argumentos de que los cambios compensatorios en la eliminación amortiguan la exposición al fármaco libre, redefinieron muchas de estas interacciones como clínicamente menores, refinando la forma en que se interpreta la unión a proteínas.

Debates

¿Los cambios en la unión a proteínas plasmáticas tienen efectos clínicamente significativos?

Durante mucho tiempo se pensó que el desplazamiento de los sitios de unión causaba interacciones farmacológicas importantes, pero análisis posteriores argumentaron que para la mayoría de los fármacos la concentración libre en estado estacionario se rige por la eliminación y la dosis más que por la unión, por lo que los cambios en la unión suelen tener una relevancia clínica limitada; existen excepciones para algunos fármacos altamente unidos y de índice estrecho.

Key figures

• Leslie Benet
• Jason Roberts
• Malcolm Rowland

Seminal works

• benet-2002
• roberts-2013
• lombardo-2002

Frequently asked questions

¿Por qué solo importa el fármaco libre si la mayor parte de un fármaco está unido a proteínas?

El fármaco unido a proteínas no puede atravesar membranas ni unirse a su diana; solo la fracción no unida se distribuye, actúa y se elimina, por lo que la concentración libre determina el efecto farmacológico incluso cuando la mayor parte del fármaco está unida.

¿Las interacciones farmacológicas por unión a proteínas suelen ser clínicamente importantes?

Para la mayoría de los fármacos, no: cuando un fármaco desplaza a otro de la unión, el aumento transitorio del fármaco libre se compensa con un aumento de la eliminación y la redistribución, por lo que la exposición libre en estado estacionario cambia poco; las excepciones clínicamente relevantes se limitan a algunos fármacos altamente unidos y de índice terapéutico estrecho.