Absorción y Permeabilidad de Fármacos
La absorción de fármacos es el proceso mediante el cual un fármaco se desplaza desde su sitio de administración hacia la circulación sistémica. Para los fármacos administrados por vía oral, la velocidad y el grado de absorción dependen de que el fármaco se disuelva en los fluidos gastrointestinales y luego permee el epitelio intestinal, por lo que la solubilidad y la permeabilidad de la membrana son las dos propiedades fundamentales.
Definition
La absorción de fármacos es la transferencia de un fármaco desde su sitio de administración hacia la circulación sistémica; la permeabilidad es la propensión de un fármaco a atravesar una membrana biológica, un determinante principal de la velocidad y el grado de absorción.
Scope
Esta entrada abarca las vías y mecanismos de absorción, los determinantes de la permeabilidad intestinal, el papel de los transportadores de membrana y el eflujo, y la clasificación de los fármacos según su solubilidad y permeabilidad. Es una referencia conceptual sobre cómo se caracteriza la etapa de absorción, no una guía para decisiones de formulación o dosificación.
Core questions
- ¿Por qué vías y mecanismos un fármaco atraviesa las membranas biológicas después de su administración?
- ¿Cómo la solubilidad y la permeabilidad de un fármaco determinan el grado de su absorción?
- ¿Qué papeles desempeñan los transportadores de captación y eflujo en la absorción intestinal?
- ¿Por qué la misma dosis produce una exposición diferente entre formulaciones e individuos?
Key concepts
- Difusión pasiva
- Transporte mediado por transportador (activo y facilitado)
- Vías paracelular vs. transcelular
- Solubilidad y disolución
- Lipofilicidad e ionización (pH-partición)
- Transportadores de captación y eflujo (p. ej., P-glicoproteína)
- Metabolismo de primer paso que limita la biodisponibilidad
Key theories
- Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS)
- Clasifica los fármacos según su solubilidad acuosa y permeabilidad intestinal en cuatro clases, correlacionando la disolución in vitro con la absorción in vivo y proporcionando una base racional para predecir y regular la biodisponibilidad oral.
- Regla de los cinco (similitud con un fármaco para la absorción)
- Un conjunto empírico de límites fisicoquímicos —sobre el peso molecular, la lipofilicidad y los donantes y aceptores de enlaces de hidrógeno— más allá de los cuales la absorción oral pasiva se vuelve menos probable, utilizado para identificar una permeabilidad deficiente en las primeras etapas del desarrollo.
Mechanisms
La mayoría de los fármacos de molécula pequeña atraviesan el epitelio intestinal por difusión transcelular pasiva, impulsada por el gradiente de concentración y regida por la lipofilicidad, el grado de ionización y el tamaño molecular; las moléculas polares pequeñas también pueden pasar por vía paracelular. El transporte mediado por transportadores añade selectividad: los transportadores de captación pueden introducir fármacos en los enterocitos, mientras que los transportadores de eflujo, como la P-glicoproteína, los bombean de nuevo al lumen, limitando la absorción. Para los fármacos orales, el paso limitante de la velocidad suele ser la disolución o la permeabilidad, razón por la cual el BCS empareja estas dos propiedades; las moléculas que violan los límites empíricos de 'drug-likeness' (similitud con un fármaco) tienden a permear mal. El fármaco que se absorbe aún puede perderse por metabolismo en la pared intestinal y el hígado antes de alcanzar la circulación sistémica, lo que reduce la biodisponibilidad.
Clinical relevance
La absorción y la permeabilidad determinan la cantidad de una dosis administrada que estará disponible sistémicamente, lo cual es fundamental para comparar formulaciones y comprender por qué la exposición oral varía. Esta entrada describe la ciencia de la etapa de absorción como referencia; no proporciona recomendaciones de formulación o dosificación.
Evidence & guidelines
El Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS) sustenta las guías regulatorias internacionales sobre pruebas de disolución y exenciones de bioequivalencia (biowaivers), y las recomendaciones del Consorcio Internacional de Transportadores (International Transporter Consortium) enmarcan cómo se evalúan los efectos mediados por transportadores en la absorción durante el desarrollo de fármacos.
History
La comprensión temprana de la absorción se basó en la hipótesis de pH-partición, que relacionaba el cruce de membranas con la lipofilicidad y la ionización. El reconocimiento de que las proteínas transportadoras median la captación y el eflujo complicó esta imagen pasiva, y para la década de 1990 el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica combinó la solubilidad y la permeabilidad en un esquema predictivo. La regla de los cinco de Lipinski (Lipinski's rule of five) proporcionó entonces a la química medicinal un filtro rápido para el potencial de absorción oral, y el consorcio de transportadores consolidó cómo se evalúan los transportadores.
Key figures
- Gordon L. Amidon
- Hans Lennernäs
- Christopher A. Lipinski
- Kathleen M. Giacomini
Related topics
Seminal works
- amidon-1995
- lipinski-2012
- iticc-2010
Frequently asked questions
- ¿Qué dos propiedades determinan principalmente la absorción oral de fármacos?
- La solubilidad acuosa (si el fármaco se disuelve en los fluidos gastrointestinales) y la permeabilidad de la membrana (si puede atravesar el epitelio intestinal) — los dos ejes del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica.
- ¿Cómo puede un fármaco ser absorbido y aun así tener una baja biodisponibilidad?
- El fármaco absorbido a través de la pared intestinal puede ser metabolizado en la pared intestinal y el hígado antes de alcanzar la circulación sistémica; este efecto de primer paso puede reducir sustancialmente la fracción que llega a estar disponible sistémicamente.