Mecanismos de Absorción de Fármacos

La absorción de fármacos es el movimiento de un fármaco desde su sitio de administración hacia la circulación sistémica. Para los fármacos administrados por vía oral —la ruta más común— esto implica cruzar el epitelio gastrointestinal, un paso controlado por la disolución del fármaco y su capacidad para permear las membranas celulares. La absorción es uno de los cuatro procesos ADME y es un determinante clave de la cantidad de una dosis administrada que estará disponible para actuar.

Definition

La absorción de fármacos es el proceso por el cual un fármaco pasa de su sitio de administración a través de las membranas biológicas hacia la circulación sistémica, determinado principalmente por la disolución y por la permeabilidad de la membrana a través de vías pasivas y mediadas por transportadores.

Scope

Este tema abarca las vías por las cuales los fármacos atraviesan las barreras biológicas, los mecanismos moleculares de la permeación de la membrana (difusión pasiva, transporte mediado por transportadores y paso paracelular), y las propiedades fisicoquímicas que los rigen. Trata la absorción como un tema farmacocinético y fisicoquímico; no proporciona prescripciones de dosificación o formulación.

Core questions

• ¿Por qué mecanismos las moléculas de fármacos atraviesan las membranas epiteliales?
• ¿Qué propiedades fisicoquímicas hacen que una molécula se absorba bien o mal?
• ¿Cómo la solubilidad y la permeabilidad limitan conjuntamente la absorción oral?

Key concepts

• Difusión transcelular pasiva
• Transporte mediado por transportadores (activo)
• Transporte paracelular
• Disolución y solubilidad
• Permeabilidad
• Lipofilicidad (logP / logD)
• Ionización y la hipótesis de pH-partición
• Transportadores de eflujo (ej., P-glicoproteína)

Key theories

Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS)

Amidon y sus colegas propusieron clasificar los fármacos en cuatro clases según su solubilidad acuosa y permeabilidad intestinal, proporcionando un marco que vincula la disolución in vitro con la absorción in vivo y predice qué compuestos están limitados por la absorción.

Regla de cinco

El análisis de Lipinski asoció la mala absorción oral y permeabilidad con moléculas que exceden umbrales en peso molecular, lipofilicidad (logP), y donadores y aceptores de enlaces de hidrógeno, proporcionando a los químicos medicinales directrices estructurales para el diseño de compuestos absorbibles.

Mechanisms

Un fármaco debe primero disolverse en los fluidos gastrointestinales y luego permear el epitelio intestinal. La mayoría de los fármacos lipofílicos pequeños atraviesan por difusión transcelular pasiva, impulsada por el gradiente de concentración y favorecida por una lipofilicidad adecuada y una baja capacidad de formación de enlaces de hidrógeno; el grado de ionización, establecido por el pKa del fármaco y el pH local, modula la fracción disponible para difundir (la hipótesis de pH-partición). Las moléculas polares o cargadas pueden, en cambio, utilizar transportadores mediados por portadores o pasar entre las células a través de uniones estrechas (ruta paracelular). Tanto los procesos pasivos como los mediados por transportadores suelen operar juntos para el mismo fármaco (Sugano, 2010). Los transportadores de eflujo, como la P-glicoproteína, pueden bombear el fármaco de vuelta al lumen y reducir la absorción neta. Si un compuesto está finalmente limitado por la absorción depende de la interacción entre la solubilidad y la permeabilidad, capturada por el BCS (Amidon, 1995).

Clinical relevance

Los mecanismos de absorción explican por qué algunos fármacos son adecuados para la administración oral, mientras que otros requieren rutas alternativas, y por qué la formulación y los alimentos pueden influir en el grado de absorción. Esta entrada describe los determinantes de la absorción conceptualmente y no es una base para decisiones individuales de dosificación o administración.

Evidence & guidelines

El Sistema de Clasificación Biofarmacéutica sustenta los marcos regulatorios para las exenciones de bioequivalencia (biowaivers), en los que los datos de disolución in vitro pueden sustituir a los estudios de bioequivalencia in vivo para ciertos fármacos de alta solubilidad y alta permeabilidad (Amidon, 1995). Los ensayos de cribado de permeabilidad y solubilidad son herramientas ADME estándar tempranas, interpretadas a la luz de las reglas de diseño fisicoquímico (Lipinski, 2001).

History

La hipótesis de pH-partición de mediados del siglo XX enmarcó la absorción en términos de solubilidad lipídica e ionización. El Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (1995) lo redefinió en torno a los roles conjuntos de la solubilidad y la permeabilidad, y la regla de cinco (2001) tradujo los determinantes de la absorción en directrices estructurales, incorporando el pensamiento sobre la absorción en el diseño temprano de fármacos. El reconocimiento de que las rutas mediadas por transportadores y las pasivas coexisten ha refinado desde entonces la imagen simple de la difusión pasiva (Sugano, 2010).

Debates

¿Cuánto de la absorción de fármacos es mediada por transportadores frente a pasiva?

Una pregunta de larga data es si la difusión transcelular pasiva domina la absorción intestinal o si los transportadores juegan un papel más importante, a veces subestimado; la visión de consenso es que los procesos pasivos y mediados por transportadores coexisten, con su contribución relativa variando según el compuesto.

Key figures

• Gordon Amidon
• Hans Lennernas
• Christopher Lipinski
• Kiyohiko Sugano
• Per Artursson

Seminal works

• amidon-1995
• lipinski-2001
• sugano-2010

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre la absorción pasiva y activa de fármacos?

La absorción pasiva (difusión) mueve el fármaco a favor de su gradiente de concentración sin energía ni un transportador, favoreciendo las moléculas lipofílicas y no cargadas. La absorción activa o mediada por transportadores utiliza proteínas transportadoras de membrana y puede mover el fármaco contra un gradiente; ambos procesos a menudo operan juntos para el mismo compuesto.

¿Por qué algunos fármacos se absorben mal cuando se toman por vía oral?

La mala absorción oral generalmente refleja una baja solubilidad acuosa, una baja permeabilidad de la membrana, o ambas —la combinación capturada por el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica— y puede verse agravada por los transportadores de eflujo y el metabolismo en la pared intestinal.