Estrategias de dosificación de carga y mantenimiento

Las estrategias de dosificación transforman una exposición objetivo en un régimen. Una dosis de carga se utiliza para alcanzar rápidamente la concentración objetivo al llenar el volumen de distribución; un régimen de mantenimiento luego mantiene al paciente cerca de ese objetivo al reemplazar lo que la depuración elimina. Ambas responden a preguntas diferentes y dependen de distintos parámetros farmacocinéticos.

Definition

Una dosis de carga es una dosis inicial dimensionada según el volumen de distribución para alcanzar rápidamente una concentración objetivo; una dosis de mantenimiento es la tasa de administración dimensionada según la depuración para mantener ese objetivo en estado estacionario.

Scope

Este tema explica la base conceptual de la dosificación de carga y mantenimiento, cómo cada una se relaciona con el volumen de distribución, la depuración y la vida media, y cómo el intervalo de dosificación y el estado estacionario configuran el perfil de concentración. Introduce la individualización de la dosis y la idea de revisar un régimen utilizando concentraciones medidas (incluida la predicción bayesiana). Es un relato de referencia de principios y no contiene recomendaciones de dosis para ningún individuo.

Core questions

• ¿Cuándo es útil una dosis de carga y qué parámetro determina su tamaño?
• ¿Cómo establece la depuración la tasa de mantenimiento necesaria para mantener una concentración objetivo?
• ¿Cómo configuran el intervalo de dosificación y la vida media la fluctuación entre el pico y el valle?
• ¿Cómo se pueden utilizar las concentraciones medidas para revisar un régimen para un individuo?

Key concepts

• Dosis de carga y volumen de distribución
• Tasa de mantenimiento y depuración
• Estado estacionario y tiempo hasta el estado estacionario
• Intervalo de dosificación, pico y fluctuación del valle
• Vida media como el vínculo entre la depuración y el volumen
• Administración continua versus intermitente
• Individualización bayesiana de la dosis

Key theories

Diseño de régimen basado en parámetros

Un régimen se construye a partir de dos hechos farmacocinéticos independientes: el volumen de distribución rige la dosis de carga necesaria para alcanzar una concentración, y la depuración rige la tasa de mantenimiento necesaria para sostenerla, por lo que los dos componentes se diseñan por separado y luego se combinan.

Mechanisms

Una dosis de carga llena el volumen de distribución aparente, por lo que su tamaño se escala con ese volumen y la concentración objetivo, independientemente de la velocidad a la que se elimina el fármaco. El régimen de mantenimiento reemplaza el fármaco eliminado, por lo que la tasa de dosis que mantiene una concentración en estado estacionario dada se escala con la depuración. La vida media, que depende conjuntamente del volumen y la depuración, establece cuánto tiempo tarda en alcanzarse el estado estacionario (aproximadamente de cuatro a cinco vidas medias) y cuánto oscilan las concentraciones entre dosis para un intervalo dado. La característica de exposición que el régimen debe optimizar proviene de la farmacodinámica: el trabajo antibacteriano de Craig muestra que si se maximiza el pico, el tiempo por encima de un umbral o el área bajo la curva, se dicta si se deben administrar dosis más grandes y menos frecuentes, dosis más frecuentes o una infusión continua. Cuando la exposición es incierta, las concentraciones medidas pueden actualizar las estimaciones de los parámetros de un individuo y el régimen puede revisarse, lo que constituye la base de la predicción bayesiana de dosis.

Clinical relevance

Estos principios explican por qué los regímenes para algunos fármacos incluyen una fase de carga distinta y por qué la dosificación de mantenimiento se reduce cuando la depuración está comprometida. La entrada describe el razonamiento detrás del diseño del régimen como material de referencia educativo; no proporciona dosis de carga, dosis de mantenimiento, intervalos ni ningún consejo de dosificación individualizado.

Evidence & guidelines

La lógica basada en parámetros de la dosificación de carga y mantenimiento es estándar en los textos de farmacocinética clínica (Rowland & Tozer, 2011) y se deriva del modelado PK-PD (Holford & Sheiner, 1981). El objetivo de exposición que un régimen debe perseguir es específico del fármaco y se deriva de los datos de concentración-efecto (Craig, 1998), y el valor de la revisión del régimen guiada por la concentración se ha evaluado fármaco por fármaco (Touw et al., 2005).

History

La distinción entre llenar la capacidad del cuerpo para retener fármacos y ajustar las fechas de eliminación se remonta a la farmacocinética compartimental fundacional de mediados del siglo XX. A medida que la farmacocinética clínica maduró, el diseño de regímenes basado en parámetros y el uso de concentraciones medidas para individualizarlos se convirtieron en estándar, y los métodos de predicción bayesiana, basados en el modelado poblacional de Sheiner, permitieron que datos escasos de pacientes refinaran un régimen.

Debates

Dosificación intermitente versus infusión continua

Para fármacos cuyo efecto depende del tiempo por encima de un umbral, la infusión continua o extendida puede lograr la exposición objetivo de manera más fiable que la dosificación intermitente, mientras que para efectos dependientes del pico se prefieren dosis intermitentes más grandes; la mejor estrategia se deriva de la relación exposición-efecto del fármaco en lugar de una regla única.

Key figures

• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer
• Nicholas Holford
• Lewis Sheiner
• William Craig

Seminal works

• holford-sheiner-1981
• craig-1998

Frequently asked questions

¿Por qué a veces se administra una dosis de carga antes de la dosificación de mantenimiento?

Porque alcanzar el estado estacionario solo con la dosificación de mantenimiento lleva aproximadamente de cuatro a cinco vidas medias, lo cual puede ser demasiado lento cuando se necesita un efecto rápidamente. Una dosis de carga llena el volumen de distribución para alcanzar la concentración objetivo antes; la dosificación de mantenimiento luego la sostiene.

¿Qué determina la dosis de mantenimiento frente a la dosis de carga?

Conceptualmente, dependen de parámetros diferentes: la dosis de carga se escala con el volumen de distribución y la concentración objetivo, mientras que la tasa de mantenimiento se escala con la depuración, la capacidad del cuerpo para eliminar el fármaco.