Ventanas Terapéuticas y Concentraciones Objetivo

Una ventana terapéutica es el rango de exposición a un fármaco que es lo suficientemente alto como para ser efectivo, pero lo suficientemente bajo como para mantener el riesgo de toxicidad aceptable. Dentro de ella, una concentración objetivo (o un índice de exposición objetivo) es el valor que la dosificación pretende alcanzar. Cuanto más estrecha sea la ventana, más un pequeño cambio en la dosis o en el manejo del fármaco por parte del paciente puede inclinar la exposición de subterapéutica a tóxica.

Definition

La ventana terapéutica es el intervalo de exposición a un fármaco delimitado por debajo por la concentración mínima efectiva y por encima por la concentración en la que aumenta el riesgo de toxicidad inaceptable; la concentración objetivo es el valor de exposición dentro de esa ventana hacia el cual se dirige la dosificación.

Scope

Este tema define la ventana terapéutica, la distingue de la noción relacionada de índice terapéutico y explica cómo se elige y utiliza una concentración objetivo o una métrica de exposición. Cubre por qué la ventana es una banda probabilística, derivada de la población, en lugar de un límite definido, y qué índice de exposición (valle, pico o área bajo la curva) predice mejor el efecto para diferentes tipos de fármacos. Es una descripción de referencia de conceptos, no un consejo sobre valores objetivo para ningún paciente.

Core questions

• ¿Qué distingue la ventana terapéutica del índice terapéutico?
• ¿Qué medida de exposición (pico, valle o área bajo la curva) predice mejor el efecto para un fármaco determinado?
• ¿Por qué un rango terapéutico publicado es una banda poblacional en lugar de un umbral individual?
• ¿Cómo se traduce una concentración objetivo en una estrategia de muestreo e interpretación?

Key concepts

• Concentración mínima efectiva
• Concentración mínima tóxica
• Índice terapéutico
• Rango de referencia derivado de la población
• Índices de exposición de valle, pico y AUC
• Efecto dependiente del tiempo versus dependiente de la concentración
• Logro probabilístico del objetivo

Key theories

Marco de concentración-efecto (concentración objetivo)

La eficacia y la toxicidad se tratan como funciones de la concentración, por lo que la definición de una banda de concentración objetivo convierte el problema de la dosificación en el problema de lograr y mantener una exposición que se encuentre dentro de la ventana que se predice que será efectiva y tolerada.

Mechanisms

Tanto la eficacia como la toxicidad aumentan con la exposición, pero a lo largo de diferentes curvas de concentración-respuesta; la brecha entre la concentración que produce un efecto adecuado y la concentración que produce una toxicidad inaceptable define la ventana. Qué característica del perfil de exposición es importante depende de la farmacodinámica del fármaco: para algunos agentes, el pico impulsa el efecto, para otros, el valle o el área acumulada bajo la curva de concentración-tiempo lo hacen. El trabajo de Craig sobre antibacterianos ilustra cómo el índice de exposición relevante (por ejemplo, la relación pico-MIC versus el tiempo por encima de un umbral) se identifica a partir de la relación concentración-efecto y luego se convierte en el objetivo de dosificación. Debido a que las curvas provienen de poblaciones, un rango publicado es una banda de alto beneficio promedio y riesgo promedio aceptable, y los pacientes individuales pueden responder fuera de ella.

Clinical relevance

Saber que un fármaco tiene una ventana estrecha y una concentración objetivo definida explica por qué dichos fármacos son candidatos para la monitorización y la individualización cuidadosa de la dosis. Esta entrada describe cómo se conciben los objetivos y qué métrica de exposición predice el efecto; es educativa y no establece valores objetivo ni recomendaciones de dosificación para ningún individuo.

Evidence & guidelines

El índice de exposición que mejor predice el efecto es específico de la clase de fármaco y se deriva de estudios de concentración-efecto, como se demostró clásicamente para los antibacterianos (Craig, 1998); la lógica subyacente de la concentración objetivo fue establecida por Holford y Sheiner (1981). Si el objetivo de una concentración mejora los resultados sobre la dosificación fija se ha evaluado fármaco por fármaco en lugar de en general (Touw et al., 2005).

History

La idea de una banda de exposición útil surgió de la farmacología temprana de dosis-respuesta y se agudizó una vez que las concentraciones pudieron medirse rutinariamente en pacientes. La síntesis de modelado PK-PD de principios de la década de 1980 formalizó la concentración objetivo, y la farmacología de enfermedades infecciosas en la década de 1990 aclaró que diferentes fármacos se caracterizan mejor por diferentes índices de exposición en lugar de un único valor de valle.

Debates

¿Es adecuado un único rango terapéutico, o los objetivos deberían ser específicos del índice?

Un rango basado en el valle puede no capturar la característica de exposición que realmente impulsa el efecto; para muchos fármacos, el pico o el área bajo la curva son más predictivos, por lo que reducir la ventana a un solo número puede inducir a error.

Key figures

• Nicholas Holford
• Lewis Sheiner
• William Craig
• Malcolm Rowland

Seminal works

• holford-sheiner-1981
• craig-1998

Frequently asked questions

¿Es la ventana terapéutica lo mismo que el índice terapéutico?

Están relacionados pero son distintos: la ventana terapéutica es el rango de exposición que es tanto efectivo como tolerado, mientras que el índice terapéutico es una relación resumida que compara la exposición tóxica con la efectiva. Un fármaco con un índice bajo tiene una ventana estrecha.

¿Por qué un paciente puede estar dentro del rango terapéutico pero aun así responder mal?

Los rangos publicados se derivan de poblaciones y representan el beneficio y el riesgo promedio; los individuos varían en sensibilidad, por lo que una concentración dentro de la banda no garantiza la respuesta o la ausencia de toxicidad para una persona en particular.