Metilación del ADN

La metilación del ADN es la adición covalente de un grupo metilo a una base del ADN, más comúnmente a la posición carbono-5 de la citosina para formar 5-metilcitosina. En mamíferos, ocurre predominantemente en dinucleótidos CpG y es un mecanismo central y heredable para regular la expresión génica, marcar elementos transponibles y mantener una identidad celular estable.

Definition

La metilación del ADN es la transferencia enzimática de un grupo metilo a la citosina (formando 5-metilcitosina), predominantemente dentro de los dinucleótidos CpG en mamíferos, produciendo una marca heredable que modula la transcripción y el estado de la cromatina sin alterar la secuencia del ADN.

Scope

Esta entrada abarca dónde ocurre la metilación en el genoma (sitios CpG e islas CpG), cómo influye en la transcripción, cómo se mantienen los patrones a través de la división celular y cómo se mide la metilación a nivel genómico. Trata la metilación del ADN como un tema de epigenética molecular y tiene un propósito educativo-referencial, no de orientación clínica.

Core questions

• ¿Dónde ocurre la metilación de la citosina en el genoma y qué distingue a las islas CpG?
• ¿Cómo se relaciona la metilación en un promotor con el silenciamiento transcripcional?
• ¿Cómo se copia el patrón de metilación a las células hijas después de la replicación del ADN?
• ¿Cómo se mide la metilación a nivel genómico con resolución de base única?

Key concepts

• 5-metilcitosina
• Dinucleótido CpG
• Isla CpG
• Hipermetilación del promotor y silenciamiento
• ADN hemimetilado y mantenimiento
• Metiloma
• Secuenciación de bisulfito de genoma completo

Key theories

Memoria epigenética a través de la metilación de mantenimiento

La metilación simétrica de CpG se copia después de la replicación por una metiltransferasa de mantenimiento que actúa sobre el ADN hemimetilado, proporcionando una base molecular para la transmisión heredable de los estados de expresión génica a través de las generaciones celulares.

Mechanisms

Se añade un grupo metilo a la citosina dentro de los dinucleótidos CpG, generando 5-metilcitosina. Las islas CpG, que son regiones densas en CpG que se superponen con muchos promotores, suelen estar desmetiladas en genes activos; la metilación de una isla asociada a un promotor se asocia con el silenciamiento transcripcional estable, en parte al impedir la unión de factores de transcripción y al reclutar proteínas de unión a metil-CpG y complejos de cromatina represores. Dado que CpG es un palíndromo, la metilación es simétrica en ambas hebras; después de la replicación, el dúplex hijo está hemimetilado, y una metiltransferasa de mantenimiento restaura la metilación completa, copiando el patrón a ambas células hijas. A nivel genómico, la metilación también silencia los elementos transponibles y contribuye a la impronta genómica y a la inactivación del cromosoma X.

Clinical relevance

Se describen patrones alterados de metilación del ADN en el cáncer y otras afecciones, y la elaboración de perfiles de metilación se utiliza ampliamente en la investigación epigenómica y en estudios de biomarcadores. Esta entrada explica el mecanismo como base para interpretar dichos estudios; es descriptiva y no constituye una base para decisiones diagnósticas o de tratamiento individuales.

Evidence & guidelines

Los mapas de metiloma con resolución de base, como el metiloma humano de Lister y sus colegas, establecieron que la metilación es dinámica y específica de tejido, mientras que las revisiones de Bird y de Smith y Meissner consolidaron sus roles de desarrollo y regulación. La asociación entre la metilación de la isla promotora y el silenciamiento está bien respaldada, aunque la direccionalidad y la función de la metilación en los cuerpos génicos y en otros sitios siguen siendo áreas de refinamiento activo.

History

La metilación de la citosina fue reconocida como un candidato portador de información reguladora heredable a finales de los años 70 y 80, con modelos que proponían que la metilación simétrica de CpG podría mantenerse a través de la replicación. El trabajo de Bird aclaró el vínculo entre la metilación, las islas CpG y el control génico estable, y el advenimiento de la secuenciación con bisulfito y luego el mapeo de base única de todo el genoma convirtió la metilación en una capa de información epigenética legible a nivel genómico.

Debates

¿Es la metilación del promotor una causa o una consecuencia del silenciamiento?

La metilación de la isla promotora está estrechamente asociada con el silenciamiento transcripcional, pero si inicia el silenciamiento o consolida un estado establecido por otros eventos represivos es dependiente del contexto y objeto de debate.

Key figures

• Adrian Bird
• Aimee Deaton
• Alexander Meissner
• Ryan Lister
• Joseph Ecker

Seminal works

• bird-2002
• deaton-bird-2011
• lister-2009

Frequently asked questions

¿Qué es una isla CpG?

Una isla CpG es una región del ADN con una densidad inusualmente alta de dinucleótidos CpG, que a menudo se superpone con promotores génicos. Estas islas suelen estar desmetiladas cuando su gen asociado está activo.

¿Cómo se hereda un patrón de metilación por las células hijas?

Dado que la metilación de CpG es simétrica en ambas hebras, la replicación produce ADN hemimetilado; una metiltransferasa de mantenimiento metila entonces la hebra nueva, copiando fielmente el patrón a cada célula hija.