Oxidativer Stress und Signaltransduktion

Die Signaltransduktion bei oxidativem Stress beschreibt, wie Zellen reaktive Sauerstoffspezies (ROS) wahrnehmen und darauf reagieren. Bei niedrigen, kontrollierten Konzentrationen fungieren ROS als Signalbotenstoffe, die spezifische Proteincysteine reversibel oxidieren; übersteigt die ROS-Produktion die antioxidativen Abwehrmechanismen, schädigt der resultierende oxidative Stress Lipide, Proteine und DNA und aktiviert schützende transkriptionelle Programme, am prominentesten die KEAP1-Nrf2-Antioxidantienantwort.

Definition

Oxidative Stress-Signaltransduktion ist die redoxbasierte Signaltransduktion, bei der reaktive Sauerstoffspezies Sensorcysteine reversibel oxidieren, um Signale zu übertragen, und bei der ein Ungleichgewicht zugunsten von Oxidantien gegenüber Antioxidantien schützende Programme – hauptsächlich den KEAP1-Nrf2-Signalweg – aktiviert, um die Redox-Homöostase wiederherzustellen, oder, wenn diese überfordert ist, zu makromolekularen Schäden beiträgt.

Scope

Dieser Eintrag behandelt die duale Rolle von ROS sowohl als Signalmoleküle als auch als schädigende Agenzien, die redoxsensitive Cysteinchemie, die der Redox-Signaltransduktion zugrunde liegt, und die KEAP1-Nrf2-Antioxidantienantwort, die vor oxidativem Stress schützt. Es handelt sich um eine mechanistische Referenz innerhalb der zellulären Stressreaktions-Signaltransduktion und bietet keine klinische Anleitung.

Core questions

• Wie können reaktive Sauerstoffspezies als spezifische Signale und nicht nur als unspezifische Schäden wirken?
• Was unterscheidet die physiologische Redox-Signaltransduktion von pathologischem oxidativem Stress?
• Wie erkennt das KEAP1-Nrf2-System Oxidantien und löst eine antioxidative transkriptionelle Antwort aus?

Key concepts

• Reaktive Sauerstoffspezies (ROS)
• Redox-Homöostase und antioxidative Abwehr
• Reversible Cysteinoxidation
• KEAP1-Nrf2-ARE-Signalweg
• Wasserstoffperoxid als Signalmolekül
• Mitochondriale ROS
• Oxidativer Schaden an Makromolekülen

Key theories

Redox-Signaltransduktion über reversible Cysteinoxidation

Die Ansicht, dass Wasserstoffperoxid und verwandte Oxidantien spezifische Signale übertragen, indem sie reaktive Cysteinreste an Zielproteinen reversibel oxidieren und deren Aktivität verändern, sodass ROS als sekundäre Botenstoffe innerhalb eines kontrollierten physiologischen Bereichs fungieren.

KEAP1-Nrf2-Antioxidantienantwort

Das Modell, bei dem die Modifikation von Sensorcystein an KEAP1 durch Oxidantien oder Elektrophile den Transkriptionsfaktor Nrf2 aus dem Abbau freisetzt, wodurch dieser zellschützende antioxidative und entgiftende Gene aktivieren kann.

Mechanisms

Reaktive Sauerstoffspezies, die größtenteils durch mitochondriale Atmung und NADPH-Oxidasen erzeugt werden, können mit Cysteinthiolen mit niedrigem pKa an Zielproteinen reagieren und reversible Sulfensäuren und Disulfide bilden, die die Proteinaktivität verändern; dies ist die chemische Grundlage der Redox-Signaltransduktion. Der wichtigste schützende Sensor ist KEAP1, ein Adapter für eine E3-Ubiquitinligase, die normalerweise den Transkriptionsfaktor Nrf2 zum Abbau markiert. Die Modifikation von KEAP1-Sensorcystein durch Oxidantien oder Elektrophile beeinträchtigt diesen Abbau, sodass Nrf2 akkumuliert, in den Zellkern gelangt und Gene des Antioxidantien-Response-Elements aktiviert, die antioxidative Enzyme und entgiftende Proteine kodieren. Wenn ROS die Pufferkapazität dieser Systeme übersteigen, akkumulieren oxidative Schäden in Lipiden, Proteinen und DNA.

Clinical relevance

Oxidativer Stress wird mit Alterung, Neurodegeneration, Herz-Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen sowie Krebs in Verbindung gebracht, wo mitochondriale Dysfunktion oder chronische Entzündungen ROS erhöhen und die antioxidative Antwort aktiviert wird. Dieser Eintrag erklärt den Signalmechanismus, um diese Biologie zu verdeutlichen; er ist keine Grundlage für individuelle diagnostische oder therapeutische Entscheidungen und befürwortet keine Antioxidantien-Supplementierung.

History

Das Konzept des oxidativen Stresses als Ungleichgewicht zwischen Oxidantien und Antioxidantien wurde in den 1980er Jahren formuliert. Spätere Arbeiten erkannten, dass reaktive Sauerstoffspezies nicht nur schädigende Nebenprodukte, sondern auch physiologische Signalmoleküle sind, die durch reversible Cysteinoxidation wirken, und die Entdeckung des KEAP1-Nrf2-Systems lieferte die zentrale induzierbare Abwehr gegen oxidativen und elektrophilen Stress.

Key figures

• Helmut Sies
• Navdeep S. Chandel
• Masayuki Yamamoto
• John D. Hayes

Seminal works

• schieber-2014
• tebay-2015

Frequently asked questions

Sind reaktive Sauerstoffspezies immer schädlich?

Nein. Bei niedrigen, regulierten Konzentrationen wirken ROS wie Wasserstoffperoxid als Signalmoleküle, indem sie spezifische Proteincysteine reversibel oxidieren; Schäden entstehen hauptsächlich, wenn die ROS-Produktion die antioxidativen Abwehrmechanismen überfordert.

Wie schützen sich Zellen vor oxidativem Stress?

Eine wichtige induzierbare Abwehr ist der KEAP1-Nrf2-Signalweg: Oxidantien modifizieren KEAP1, wodurch der Transkriptionsfaktor Nrf2 freigesetzt wird, um Gene zu aktivieren, die antioxidative und entgiftende Enzyme kodieren.