STAT-Signaltransduktion und -Transkription

STAT-Proteine (Signal Transducer and Activator of Transcription) sind latente zytoplasmatische Transkriptionsfaktoren, die Signale direkt von zellulären Zytokin- und Wachstumsfaktorrezeptoren an den Zellkern weiterleiten. Nachdem rezeptorassoziierte Januskinasen (JAKs) sie phosphoryliert haben, dimerisieren STATs, treten in den Zellkern ein und aktivieren Zielgene, wodurch der JAK-STAT-Weg zu einem der direktesten Signal-zu-Transkriptions-Pfade in der Zellbiologie wird.

Definition

STAT-Signaltransduktion ist ein Signalweg, bei dem die Ligandenbindung an einen Zytokin- oder Wachstumsfaktorrezeptor rezeptorassoziierte JAK-Tyrosinkinasen aktiviert, die STAT-Proteine phosphorylieren; phosphorylierte STATs dimerisieren, translozieren in den Zellkern und binden spezifische DNA-Elemente, um die Transkription zu regulieren.

Scope

Der Eintrag behandelt die Architektur des JAK-STAT-Signalwegs, den Aktivierungszyklus von STAT-Proteinen, die Genprogramme, die sie bei Immunität und Wachstum steuern, sowie die Regulation des Systems und seine Fehlfunktionen bei Krankheiten. Es handelt sich um mechanistisches Referenzmaterial, nicht um klinische Leitlinien.

Core questions

• Wie übertragen Rezeptoren ohne intrinsische Kinaseaktivität ein Signal an den Zellkern?
• Was verleiht den verschiedenen STAT-Familienmitgliedern Spezifität?
• Wie wird die STAT-Aktivität nach einer Reaktion abgeschaltet?
• Warum ist eine persistierende STAT-Aktivierung mit Krebs und Entzündungen verbunden?

Key concepts

• Latenter zytoplasmatischer Transkriptionsfaktor
• Januskinasen (JAKs)
• Tyrosinphosphorylierung und SH2-Domänen-Dimerisierung
• Nukleäre Translokation und DNA-Bindung
• Interferon- und Zytokin-Signaltransduktion
• Negative Regulation durch SOCS und Phosphatasen
• Konstitutive STAT3-Aktivierung bei Krebs

Mechanisms

Ein Zytokin oder Wachstumsfaktor bindet an seinen Rezeptor, wodurch Rezeptorketten zusammengeführt und die an ihren zytoplasmatischen Enden angedockten JAKs aktiviert werden. Die JAKs phosphorylieren Tyrosinreste am Rezeptor und an rekrutierten STAT-Proteinen. Phosphorylierte STATs nutzen ihre SH2-Domänen zur Dimerisierung, translozieren in den Zellkern und binden sequenzspezifische Antwortelemente, um die Transkription von Zielgenen anzutreiben (Darnell et al., 1994). Dieser Signalweg liegt der zellulären Antwort auf Interferone und viele andere Zytokine zugrunde (Stark et al., 1998). Das Signal wird durch Phosphatasen und durch SOCS-Proteine, die als Feedback-Inhibitoren induziert werden, beendet. Da die gleiche Logik der rezeptorgekoppelten Kinaseaktivierung breitere Wachstumsfaktor-Signalwege untermauert, wird JAK-STAT oft zusammen mit Rezeptor-Tyrosinkinase-Signalwegen diskutiert (Lemmon & Schlessinger, 2010).

Clinical relevance

Eine aberrante, persistierende Aktivierung von STAT-Proteinen, insbesondere STAT3, wird bei vielen Krebsarten beobachtet und verbindet Entzündungen mit der Tumorbiologie (Yu et al., 2009), und angeborene Defekte in JAK-STAT-Komponenten verursachen Immunschwäche. Dieser Eintrag fasst diese Zusammenhänge als Referenzwissen zusammen; er gibt keine diagnostischen oder Behandlungs-Empfehlungen.

Evidence & guidelines

Das Verständnis der STAT-Signaltransduktion beruht auf biochemischen und genetischen Studien, die in wichtigen Übersichtsartikeln zusammengefasst sind; der Signalweg ist Referenzwissenschaft und nicht Gegenstand klinischer Praxisleitlinien. Die zitierten Übersichtsartikel fassen den Konsensmechanismus und seine Krankheitsassoziationen zusammen.

History

Der JAK-STAT-Signalweg wurde in den frühen 1990er Jahren durch Studien darüber entdeckt, wie Interferone Gene induzieren, eine Arbeit, die STAT-Proteine als direkte nukleäre Effektoren und JAKs als aktivierende Kinasen identifizierte. Der von Darnell, Stark, Kerr und Kollegen konsolidierte Rahmen wurde schnell von Interferonen auf eine breite Palette von Zytokinen und Wachstumsfaktoren verallgemeinert.

Key figures

• James E. Darnell
• George R. Stark
• Ian M. Kerr
• Robert D. Schreiber

Seminal works

• darnell-1994
• stark-1998
• yu-2009

Frequently asked questions

Wofür steht STAT?

STAT steht für Signal Transducer and Activator of Transcription (Signalüberträger und Aktivator der Transkription), was widerspiegelt, dass dasselbe Protein sowohl das Signal vom Rezeptor weiterleitet als auch als Transkriptionsfaktor im Zellkern agiert.

Wie unterscheidet sich der JAK-STAT-Signalweg von Signalwegen mit vielen Zwischenschritten?

Er ist ungewöhnlich direkt: Der Transkriptionsfaktor selbst wird am Rezeptor phosphoryliert und bewegt sich dann direkt in den Zellkern, ohne eine lange Kaskade separater Botenstoffe dazwischen.