Rezeptortyrosinkinasen

Rezeptortyrosinkinasen (RTKs) sind eine große Familie von Einzelpass-Zelloberflächenrezeptoren, deren zytoplasmatische Domänen die Übertragung von Phosphat auf Tyrosinreste katalysieren. Die Ligandenbindung aktiviert die Kinase, und die resultierenden Phosphotyrosine dienen als Rekrutierungscode für nachgeschaltete Signalproteine, wodurch RTKs zentrale Transducer von Wachstums-, Differenzierungs- und Stoffwechselsignalen sind.

Definition

Eine Rezeptortyrosinkinase ist ein Transmembranrezeptor mit einer intrinsischen Protein-Tyrosinkinase-Domäne, die nach Ligandenbindung Tyrosin an sich selbst (Autophosphorylierung) und an Substrate phosphoryliert und dadurch die intrazelluläre Signalübertragung initiiert.

Scope

Der Eintrag behandelt die gemeinsame Architektur von RTKs (extrazelluläre Ligandenbindungsregion, einzelne Transmembranhelix, intrazelluläre Kinasedomäne), den Mechanismus der ligandeninduzierten Aktivierung und Trans-Autophosphorylierung, die Phosphotyrosin-basierte Rekrutierung von Effektoren und die wichtigsten nachgeschalteten Kaskaden. Es handelt sich um ein biochemisches Referenzthema und bietet keine klinischen Empfehlungen.

Core questions

• Welche strukturellen Merkmale definieren die Rezeptortyrosinkinase-Familie?
• Wie schaltet die Ligandenbindung die Kinase von inaktiv auf aktiv um?
• Wie kodieren Autophosphorylierungsstellen die Rekrutierung nachgeschalteter Proteine?
• Welche Signalkaskaden aktivieren RTKs und wie werden sie abgeschaltet?

Key concepts

• Einzelpass-Transmembranarchitektur
• Intrinsische Tyrosinkinase-Domäne
• Ligandeninduzierte Dimerisierung
• Trans-Autophosphorylierung
• Phosphotyrosin-Andockstellen
• SH2- und PTB-Domänen-Effektoren
• RAS-MAPK- und PI3K-AKT-Kaskaden
• Rezeptor-Downregulation durch Endozytose

Key theories

Trans-Autophosphorylierung bei Dimerisierung

Die ligandeninduzierte Dimerisierung oder Oligomerisierung bringt zwei Kinasedomänen zusammen, sodass jede die andere phosphoryliert, wodurch die Autoinhibition der Aktivierungsschleife aufgehoben wird und Phosphotyrosin-Andockstellen entstehen, die die nachgeschaltete Signalübertragung initiieren.

Mechanisms

Eine RTK besteht aus einer extrazellulären Ligandenbindungsregion, einer einzelnen membrandurchspannenden Helix und einer zytoplasmatischen Tyrosinkinase-Domäne. Im Ruhezustand wird die Kinase durch autoinhibitorische Interaktionen, oft unter Beteiligung der Aktivierungsschleife, inaktiv gehalten. Die Ligandenbindung fördert die Rezeptordimerisierung (oder reorganisiert ein vorgeformtes Dimer), wodurch die beiden Kinasedomänen so positioniert werden, dass sie sich gegenseitig trans-phosphorylieren; die Phosphorylierung der Aktivierungsschleife stabilisiert die aktive Konformation, und zusätzliche Autophosphorylierung an juxtamembranären und C-terminalen Tyrosinen schafft Andockstellen. Proteine, die SH2- oder PTB-Domänen tragen – Adapter wie GRB2 und Enzyme wie PI3K und PLCγ – binden an diese Phosphotyrosine und propagieren das Signal über die RAS-MAPK- und PI3K-AKT-Kaskaden. Die Signalübertragung wird durch Tyrosinphosphatasen und durch ligandeninduzierte Endozytose und Abbau des Rezeptors beendet.

Clinical relevance

Die konstitutive RTK-Aktivierung – durch Genamplifikation, Mutation oder Fusion – ist ein wiederkehrender Treiber bei vielen Krebsarten, und RTKs sind das Ziel zahlreicher Kinaseinhibitoren und Antikörper. Dieser Eintrag beschreibt die Biochemie der Rezeptorfamilie und ist keine Grundlage für Diagnose oder Behandlung.

History

RTKs wurden in den 1980er Jahren molekular definiert, als die Klonierung zeigte, dass der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor und verwandte Wachstumsfaktorrezeptoren eine intrinsische Tyrosinkinaseaktivität aufweisen, die den Produkten bestimmter Onkogene homolog ist. Die Synthese von Ullrich und Schlessinger aus dem Jahr 1990 formulierte die Aktivierungslogik, und nachfolgende strukturelle und biochemische Arbeiten klärten, wie Dimerisierung, Aufhebung der Autoinhibition und Phosphotyrosin-Andocken die Bindung in Signalübertragung umwandeln.

Key figures

• Axel Ullrich
• Joseph Schlessinger
• Mark Lemmon
• Stevan Hubbard

Seminal works

• ullrich-1990
• lemmon-2010
• hubbard-2000

Frequently asked questions

Was phosphoryliert die Kinasedomäne des Rezeptors eigentlich?

Sie überträgt Phosphat auf Tyrosinreste – sowohl am Rezeptor selbst (Autophosphorylierung) als auch an nachgeschalteten Substratproteinen – und die resultierenden Phosphotyrosine dienen als Bindungsstellen, die Signalproteine rekrutieren.

Warum aktiviert die Dimerisierung die Kinase?

Die Paarung zweier Kinasedomänen ermöglicht es jeder, die andere in trans zu phosphorylieren, was die Autoinhibition aufhebt, die die isolierte Kinase inaktiv hält, und sie in die aktive Konformation überführt.