Wachstumsfaktorrezeptoren

Wachstumsfaktorrezeptoren sind Zelloberflächenproteine, die sezernierte Polypeptid-Wachstumsfaktoren – wie den epidermalen Wachstumsfaktor, den aus Thrombozyten stammenden Wachstumsfaktor und insulinähnliche Wachstumsfaktoren – binden und diese Bindung in intrazelluläre Signale umwandeln, die die Zellproliferation, das Überleben, die Differenzierung und die Migration steuern. Die meisten sind Einzelpass-Transmembranproteine mit intrinsischer oder assoziierter Kinaseaktivität.

Definition

Ein Wachstumsfaktorrezeptor ist ein Zelloberflächenrezeptor, der einen spezifischen sezernierten Wachstumsfaktor bindet und dieses Signal – in der Regel über eine intrazelluläre Kinaseaktivität – in Programme des Zellwachstums, der Zellteilung, des Überlebens oder der Differenzierung umwandelt.

Scope

Der Eintrag behandelt die Familien der Polypeptid-Wachstumsfaktorrezeptoren, das Ligandenbindungsereignis, das sie aktiviert, die nachgeschalteten Signalwege, die sie aktivieren (insbesondere die RAS-MAPK- und PI3K-AKT-Kaskaden), und die allgemeine Logik, wie ein Wachstumssignal an der Zelloberfläche zu einer proliferativen oder Überlebensantwort wird. Er behandelt Wachstumsfaktorrezeptoren als biochemisches Thema; es handelt sich nicht um eine klinische Leitlinie.

Core questions

• Welche Rezeptorfamilien vermitteln Reaktionen auf die wichtigsten Polypeptid-Wachstumsfaktoren?
• Wie aktiviert die Ligandenbindung die intrazelluläre Signalausgabe des Rezeptors?
• Welche nachgeschalteten Signalwege übersetzen ein Wachstaktorsignal in Proliferation oder Überleben?
• Wie wird die Wachstumsfaktorsignalgebung normalerweise gehemmt, und was passiert, wenn dies nicht der Fall ist?

Key concepts

• Polypeptid-Wachstumsfaktoren als Liganden
• Rezeptor-Autophosphorylierung
• Rekrutierung von Adapter- und Effektorproteinen
• RAS-MAPK-Proliferationsweg
• PI3K-AKT-Überlebensweg
• Insulin- und IGF-Rezeptoren
• Signalbeendigung und Rezeptorinternalisierung

Key theories

Rezeptoraktivierung durch Liganden-induzierte Oligomerisierung

Die Bindung eines Wachstumsfaktors reorganisiert oder dimerisiert seinen Rezeptor, wodurch intrazelluläre katalytische Domänen nebeneinander angeordnet werden, sodass sie autophosphorylieren und Signalproteine rekrutieren können, wodurch ein externes Wachstumssignal mit internen Kinasekaskaden gekoppelt wird.

Mechanisms

Ein sezernierter Wachstumsfaktor bindet an die extrazelluläre Region seines Rezeptors und fördert die Dimerisierung oder konformelle Reorganisation, die die zytoplasmatische Kinaseaktivität des Rezeptors aktiviert. Der Rezeptor autophosphoryliert an Tyrosinresten und schafft so Andockstellen für Adapterproteine (wie GRB2) und Enzyme, die SH2- und PTB-Domänen enthalten. Diese rekrutieren Guanin-Nukleotid-Austauschfaktoren und Lipidkinasen, die die RAS-RAF-MEK-ERK (MAPK)-Kaskade aktivieren, die die Proliferation antreibt, und die PI3K-AKT-Achse, die das Überleben und den Stoffwechsel fördert. Die Insulin- und IGF-1-Rezeptoren sind konstitutive Disulfid-verknüpfte Dimere, die ein phosphoryliertes Andockprotein (IRS)-Relais verwenden. Die Signalgebung wird normalerweise durch Phosphatasen, durch Rezeptorendozytose und -abbau sowie durch negative Rückkopplungsschleifen gehemmt.

Clinical relevance

Da Wachstumsfaktorrezeptoren die Proliferation und das Überleben steuern, ist ihre konstitutive Aktivierung durch Überexpression oder Mutation ein wiederkehrendes Merkmal von Krebserkrankungen, und mehrere Rezeptorfamilien sind Ziele zugelassener Therapeutika. Dieser Eintrag beschreibt die zugrunde liegende Biologie und gibt keine Diagnose- oder Behandlungsempfehlungen.

History

Die Erkenntnis in den 1980er Jahren, dass der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor und verwandte Proteine eine intrinsische Tyrosinkinaseaktivität besitzen – und dass einige virale Onkogene von solchen Rezeptoren abgeleitet sind – verknüpfte die Wachstumsfaktorsignalgebung mit Krebs und motivierte die molekulare Analyse des Feldes. Spätere Arbeiten kartierten die Adapter- und Kaskadenarchitektur, die Rezeptoren mit RAS-MAPK und PI3K-AKT verbindet, und detaillierten das charakteristische Insulin/IGF-Rezeptor-Relais.

Key figures

• Axel Ullrich
• Joseph Schlessinger
• C. Ronald Kahn
• Michael Karin

Seminal works

• ullrich-1990
• lemmon-2010
• chang-2001

Frequently asked questions

Sind alle Wachstumsfaktorrezeptoren Tyrosinkinasen?

Die meisten gut charakterisierten Polypeptid-Wachstumsfaktorrezeptoren sind Rezeptor-Tyrosinkinasen oder eng mit der Kinaseaktivität gekoppelt, aber die breitere Kategorie umfasst auch Rezeptoren, die über assoziierte Kinasen und nicht über eine intrinsische katalytische Domäne signalisieren.

Wie erzeugt ein Wachstumsfaktor sowohl Proliferations- als auch Überlebenssignale?

Ein aktivierter Rezeptor rekrutiert gleichzeitig mehrere Effektoren; der RAS-MAPK-Zweig treibt hauptsächlich die Proliferation an, während der PI3K-AKT-Zweig das Überleben und den Stoffwechsel fördert, sodass ein einzelnes Bindungsereignis mehrere Ausgaben parallel aktivieren kann.