NF-kappaB-Signalweg

NF-kappaB ist eine Familie von Transkriptionsfaktoren, die im Zentrum von Entzündungs-, Immun- und Stressreaktionen steht. In ruhenden Zellen wird es im Zytoplasma durch Inhibitorproteine (IkappaB) inaktiv gehalten; Signale, die den IkappaB-Abbau auslösen, setzen NF-kappaB frei, sodass es in den Zellkern gelangen und Gene für Entzündung, Zellüberleben und Immunabwehr aktivieren kann.

Definition

Die NF-kappaB-Signalübertragung ist ein Signalweg, bei dem ein Stimulus den IkappaB-Kinase-Komplex aktiviert, was zur Phosphorylierung und proteasomalen Degradation von IkappaB-Inhibitoren führt; die freigesetzten NF-kappaB-Dimere translozieren in den Zellkern und binden an kappaB-DNA-Elemente, um die Transkription von Entzündungs- und Überlebensgenen zu regulieren.

Scope

Der Eintrag behandelt die kanonischen und nicht-kanonischen NF-kappaB-Aktivierungswege, den inhibitorabbauenden Mechanismus, der sie steuert, die von ihnen induzierten Genprogramme und die Verbindungen des Signalwegs zu chronischen Entzündungen und Krebs. Es handelt sich um Referenzmaterial zum Mechanismus, nicht um klinische Ratschläge.

Core questions

• Wie wird NF-kappaB inaktiv gehalten, bis ein Signal eintrifft?
• Was unterscheidet den kanonischen vom nicht-kanonischen Aktivierungsweg?
• Wie erzeugt ein Signalweg vielfältige, stimulus-spezifische Genprogramme?
• Warum verbindet chronische NF-kappaB-Aktivierung Entzündungen mit Krebs?

Key concepts

• Inhibitor (IkappaB)-Sequestrierung
• IkappaB-Kinase (IKK)-Komplex
• Regulierter proteasomaler Abbau
• Kanonische und nicht-kanonische Signalwege
• kappaB-Antwortelemente
• Induktion entzündlicher und pro-überlebensfördernder Gene
• Negatives Feedback durch IkappaBalpha-Resynthese

Mechanisms

In unstimulierten Zellen sind NF-kappaB-Dimere an IkappaB-Proteine gebunden, die ihr nukleäres Lokalisierungssignal maskieren. Eine Vielzahl von Stimuli, einschließlich entzündlicher Zytokine und mikrobieller Produkte, aktivieren den IkappaB-Kinase (IKK)-Komplex, der IkappaB phosphoryliert und es für die Ubiquitinierung und proteasomale Zerstörung markiert. Das freigesetzte NF-kappaB bewegt sich dann in den Zellkern und bindet an kappaB-Elemente, um Zielgene zu induzieren (Hayden & Ghosh, 2008). Ein kanonischer Weg hängt von IKK-beta und einem schnellen IkappaB-Abbau ab, während ein nicht-kanonischer Weg ein Vorläuferprotein verarbeitet, um unterschiedliche Dimere freizusetzen (Oeckinghaus & Ghosh, 2009). Die Reaktion ist selbstlimitierend, teilweise weil NF-kappaB die Resynthese seines eigenen Inhibitors induziert.

Clinical relevance

Da NF-kappaB die Expression von entzündlichen und anti-apoptotischen Genen antreibt, wird eine anhaltende Aktivität mit chronischen Entzündungen und der Verbindung zwischen Entzündung und Tumorentwicklung in Verbindung gebracht (Coussens & Werb, 2002). Dieser Eintrag stellt diese Assoziationen als Hintergrundwissen dar und ist kein Leitfaden für Diagnose oder Behandlung.

Evidence & guidelines

Der Signalweg ist durch umfangreiche biochemische, genetische und strukturelle Studien definiert, die in maßgeblichen Übersichtsartikeln zusammengefasst sind; es handelt sich eher um Referenzwissenschaft als um Gegenstand klinischer Leitlinien. Die zitierten Übersichtsartikel repräsentieren die Konsensmeinung zu seinem Mechanismus und seinen Krankheitsverbindungen.

History

NF-kappaB wurde Mitte der 1980er Jahre erstmals als nukleärer Faktor identifiziert, der den Enhancer der Immunglobulin-kappa-Leichtkette in B-Zellen bindet, und dann als induzierbarer Regulator erkannt, der in vielen Zelltypen vorhanden ist. Nachfolgende Arbeiten definierten die IkappaB-Inhibitoren und den IKK-Komplex und etablierten das Inhibitor-Abbau-Paradigma, das nun das Verständnis des Signalwegs organisiert.

Key figures

• David Baltimore
• Sankar Ghosh
• Matthew S. Hayden
• Lisa M. Coussens

Seminal works

• hayden-2008
• oeckinghaus-2009

Frequently asked questions

Wie wird NF-kappaB so schnell nach einem Signal aktiviert?

Es muss nicht neu gebildet werden; es ist bereits im Zytoplasma vorhanden und wird von einem Inhibitor festgehalten. Der Abbau dieses Inhibitors setzt das bereits vorhandene NF-kappaB frei, sodass es innerhalb von Minuten wirken kann.

Welche Arten von Genen schaltet NF-kappaB ein?

Hauptsächlich Gene, die an Entzündungen, Immunabwehr und Zellüberleben beteiligt sind, weshalb es für die Wirtsabwehr und, bei chronischer Aktivität, für entzündliche Erkrankungen von zentraler Bedeutung ist.