Beurteilung somatischer versus Keimbahnmutationen

Die Beurteilung somatischer versus Keimbahnmutationen ist die Aufgabe zu entscheiden, ob eine Variante vererbt und in jeder Zelle vorhanden war (Keimbahn) oder im Laufe des Lebens erworben wurde und auf ein Gewebe, wie einen Tumor, beschränkt ist (somatisch). Die Unterscheidung bestimmt, wie eine Variante interpretiert wird, welcher Klassifizierungsrahmen Anwendung findet und was sie für Verwandte impliziert, daher ist sie ein grundlegender Schritt in der molekularen Interpretation.

Definition

Die Beurteilung somatischer versus Keimbahnmutationen ist die Bestimmung, ob eine detektierte Variante vererbt und konstitutionell (Keimbahn) oder im somatischen Gewebe erworben (somatisch) ist, typischerweise unter Verwendung des Vergleichs von Tumor- und Normalproben sowie der Variantenallelfrequenz, um den korrekten Interpretationsrahmen anzuwenden.

Scope

Der Eintrag behandelt den biologischen Unterschied zwischen somatischer und Keimbahnvariation, die Laboransätze zu deren Unterscheidung, die Divergenz der Interpretationsziele in den beiden Settings und die Implikationen für inzidentelle oder sekundäre Keimbahnbefunde, die während der Tumortestung auftreten. Es handelt sich um ein methodologisches Referenzthema, nicht um eine klinische Leitlinie.

Core questions

• Was ist der biologische Unterschied zwischen somatischen und Keimbahnvarianten?
• Wie wird der Ursprung einer Variante im Labor bestimmt?
• Warum unterscheiden sich die Interpretationsziele für somatische und Keimbahnvarianten?
• Wie werden unerwartete Keimbahnbefunde während der Tumortestung gehandhabt?

Key concepts

• Keimbahn- (konstitutionelle) Variante
• Somatische (erworbene) Variante
• Gepaarte Tumor-Normal-Testung
• Variantenallelfrequenz
• Klinische Umsetzbarkeit (somatisch)
• Erbliches Risiko (Keimbahn)
• Inzidentelle Keimbahnbefunde

Mechanisms

Keimbahnvarianten sind in praktisch allen Zellen vorhanden und vererbt, daher treten sie in jedem Gewebe mit ungefähr heterozygoten oder homozygoten Allelfrequenzen auf und haben Implikationen für Blutsverwandte. Somatische Varianten entstehen nach der Konzeption innerhalb spezifischer Zelllinien – prominent bei Krebs – und sind typischerweise auf das betroffene Gewebe beschränkt, wobei die Variantenallelfrequenzen den Tumorgehalt und die klonale Struktur widerspiegeln (Vogelstein et al., 2013). Der direkteste Weg zur Zuordnung des Ursprungs ist die gepaarte Tumor-Normal-Testung, bei der der Tumor mit einer konstitutionellen Probe verglichen wird; Allelfrequenz und Populationsdatenbanken liefern unterstützende Signale, wenn eine passende Normalprobe nicht verfügbar ist. Die beiden Settings verwenden unterschiedliche Rahmenwerke mit unterschiedlichen Zielen: Das ACMG/AMP-Keimbahn-Framework fragt, ob eine Variante eine erbliche Krankheit verursacht (Richards et al., 2015), während das AMP/ASCO/CAP-Framework somatische Varianten nach klinischer Umsetzbarkeit, wie z.B. therapeutischer Relevanz, einstuft (Li et al., 2017). Große konstitutionelle Sequenzierungsdatensätze helfen festzustellen, welche Varianten ein häufiger Keimbahn-Hintergrund sind (Dewey et al., 2016).

Clinical relevance

Ob eine Variante somatisch oder Keimbahn ist, bestimmt ihre Bedeutung für den Patienten und, bei Keimbahnvarianten, für Verwandte, und es prägt, wie Befunde berichtet werden – einschließlich des Umgangs mit Keimbahnbefunden, die inzidentell während der Tumortestung entdeckt werden. Der Eintrag erläutert die Beurteilungslogik und ist keine Grundlage für individuelle Diagnosen, Risikoberatung oder Behandlung.

Evidence & guidelines

Die Keimbahninterpretation folgt der ACMG/AMP-Leitlinie (Richards et al., 2015) und die somatische Interpretation der AMP/ASCO/CAP-Leitlinie (Li et al., 2017); zusammen definieren sie die beiden Rahmenwerke, deren korrekte Auswahl von der Beurteilung des Variantenursprungs abhängt. Populations-Exom-Datensätze charakterisieren den Hintergrund der konstitutionellen Variation (Dewey et al., 2016).

History

Der somatische Ursprung von Krebsvarianten wurde durch Jahrzehnte der Tumorgenetik etabliert und durch genomweite Tumorsequenzierung konsolidiert (Vogelstein et al., 2013). Als die Tumorprofilierung in die Routineversorgung Einzug hielt, trieb die Notwendigkeit, somatische von Keimbahnbefunden zu trennen – und inzidentelle Keimbahnergebnisse zu managen – dedizierte Berichtsstandards voran, die für Krebs in der AMP/ASCO/CAP-Leitlinie von 2017 formalisiert wurden (Li et al., 2017).

Debates

Wie sollen inzidentelle Keimbahnbefunde, die während der Tumortestung entdeckt werden, gehandhabt werden?

Tumor-only- oder gepaarte Testungen können Varianten aufdecken, die tatsächlich Keimbahnvarianten und klinisch signifikant für den Patienten und Verwandte sind; wie und wann solche Befunde bestätigt, berichtet und weitergeleitet werden sollen, ist eine fortlaufende Frage der Berichterstattung und Ethik.

Seminal works

• vogelstein-2013
• li-2017

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen einer somatischen und einer Keimbahnvariante?

Eine Keimbahnvariante ist vererbt und in allen Zellen einer Person vorhanden, mit Implikationen für Verwandte; eine somatische Variante wird im Laufe des Lebens erworben und ist auf ein bestimmtes Gewebe, wie einen Tumor, beschränkt.

Wie stellen Labore fest, ob eine Variante somatisch oder Keimbahn ist?

Die direkteste Methode ist die gepaarte Tumor-Normal-Testung, bei der der Tumor mit einer konstitutionellen Probe verglichen wird; die Variantenallelfrequenz und Populationsdatenbanken liefern unterstützende Evidenz, wenn keine passende Normalprobe verfügbar ist.