Mitochondriale genetische Mutationen

Mitochondriale genetische Mutationen sind Veränderungen in der Sequenz des mitochondrialen Genoms, die von einzelnen Basensubstitutionen bis hin zu großen Deletionen und Umlagerungen reichen. Da die mtDNA Kernkomponenten der energieerzeugenden Atmungskette kodiert, können solche Mutationen die oxidative Phosphorylierung beeinträchtigen und, wenn sie über einem Schwellenwert vorliegen, Krankheiten verursachen, die energieintensive Gewebe betreffen.

Definition

Mitochondriale genetische Mutationen sind vererbte oder erworbene Sequenzveränderungen der mitochondrialen DNA, einschließlich Punktmutationen und großflächiger Deletionen, die die kodierenden oder regulatorischen Funktionen des Genoms stören und dadurch den mitochondrialen Energiestoffwechsel beeinträchtigen können.

Scope

Dieses Thema untersucht die Arten von Varianten, die in der mtDNA gefunden werden, Punktmutationen in proteinkodierenden, tRNA- und rRNA-Genen sowie einzelne oder multiple großflächige Deletionen, und ob diese vererbt werden oder somatisch entstehen. Es wird erläutert, wie Mutationstyp, -ort und Heteroplasmiegrad die Konsequenzen beeinflussen. Detaillierte klinische Syndrome werden unter klinisch-genetischen Einträgen behandelt; dieses Thema bleibt auf der Ebene der Mutationsbiologie.

Core questions

• Welche Arten von Mutationen treten in der mitochondrialen DNA auf?
• Wie unterscheiden sich Punktmutationen in ihrer Wirkung von großflächigen Deletionen?
• Warum sind tRNA-Gen-Mutationen besonders störend?
• Wie unterscheiden sich vererbte mtDNA-Mutationen von somatischen?
• Wie bestimmen Mutationstyp, -ort und Heteroplasmie zusammen die Konsequenz?

Key concepts

• Punktmutationen in proteinkodierenden Genen
• tRNA- und rRNA-Gen-Mutationen, die die mitochondriale Translation beeinflussen
• Einzelne und multiple großflächige Deletionen
• Vererbte (Keimbahn-) versus somatische (erworbene) Mutationen
• Abhängigkeit der Wirkung von Heteroplasmie und Schwellenwert
• Höhere Mutationsrate der mtDNA als der nukleären DNA
• Akkumulation somatischer mtDNA-Mutationen mit dem Alter

Mechanisms

Mutationen beeinflussen die mtDNA auf zwei Hauptarten. Punktmutationen können in einem der 13 proteinkodierenden Gene auftreten und eine Untereinheit der Atmungskette verändern, oder in einem tRNA- oder rRNA-Gen, wo sie den Proteinbiosyntheseapparat des Organells selbst beeinträchtigen und so viele Proteine gleichzeitig beeinflussen können; die Identifizierung einer Punktmutation, die mit der Leberschen hereditären Optikusneuropathie assoziiert ist (Wallace und Kollegen, 1988), war die erste beschriebene krankheitsverursachende mtDNA-Punktmutation. Großflächige Deletionen entfernen einen zusammenhängenden Genblock; Holt und Kollegen berichteten 1988 erstmals über Deletionen der Muskel-mtDNA bei mitochondrialer Myopathie. Ob eine Mutation eine Krankheit hervorruft, hängt von ihrem Typ und ihrer Position ab und, entscheidend, vom Heteroplasmiegrad, da ein Defekt in der Regel erst oberhalb eines Schwellenwerts auftritt. Einige Mutationen werden mütterlicherseits über die Keimbahn vererbt, während andere somatisch sind und im Laufe des Lebens im Gewebe entstehen; mtDNA mutiert leichter als nukleäre DNA, und somatische mtDNA-Mutationen akkumulieren mit dem Alter.

Clinical relevance

Das Spektrum der mtDNA-Mutationen liegt einer anerkannten Gruppe von Erkrankungen zugrunde, die Muskeln, Gehirn, Augen, Herz und andere Gewebe betreffen, und das Zusammenspiel von Mutationstyp und Heteroplasmie erklärt einen Großteil ihrer Variabilität. Dieser Eintrag beschreibt die Mutationsbiologie zur pädagogischen Orientierung und liefert keine diagnostischen Kriterien, Prognosen oder Behandlungsempfehlungen für Einzelpersonen.

Epidemiology

Übersichten schätzen, dass pathogene mtDNA-Mutationen zusammen mit Defekten nukleärer Gene, die Mitochondrien betreffen, mitochondriale Erkrankungen zu einer der häufigeren Gruppen erblicher Stoffwechselerkrankungen machen, in der Größenordnung von etwa 1 zu 5.000 Menschen, obwohl die Schätzungen je nach Population und Erfassungsmethode variieren.

History

Der Zusammenhang zwischen mtDNA-Mutationen und menschlichen Krankheiten wurde 1988 durch zwei wegweisende Berichte hergestellt: Holt und Kollegen beschrieben großflächige Deletionen der Muskel-mtDNA bei Patienten mit mitochondrialer Myopathie, und Wallace und Kollegen identifizierten eine Punktmutation, die mit der Leberschen hereditären Optikusneuropathie assoziiert ist. Diese Erkenntnisse eröffneten das Feld der mitochondrialen Medizin, und der Katalog pathogener Punktmutationen und Deletionen ist seitdem stetig gewachsen.

Key figures

• Douglas C. Wallace
• Ian J. Holt
• Anita E. Harding
• Salvatore DiMauro

Seminal works

• holt-1988
• wallace-1988-lhon

Frequently asked questions

Welche Arten von Mutationen beeinflussen die mitochondriale DNA?

Sie reichen von einzelnen Basen-Punktmutationen, die proteinkodierende, tRNA- oder rRNA-Gene betreffen können, bis hin zu großflächigen Deletionen, die einen Genblock entfernen; Mutationen können von der Mutter vererbt werden oder somatisch im Laufe des Lebens entstehen.

Warum kann dieselbe Mutation bei verschiedenen Menschen unterschiedliche Auswirkungen haben?

Da mtDNA in mehreren Kopien vorliegt, hängt die Konsequenz nicht nur von der Mutation selbst ab, sondern auch vom Anteil der Moleküle, die sie tragen (Heteroplasmie), und davon, welche Gewebe den Schwellenwert für eine Dysfunktion überschreiten.