Phosphorylierung und Dephosphorylierung

Phosphorylierung und Dephosphorylierung sind die reversible Anlagerung und Entfernung von Phosphatgruppen an Proteinen, die am weitesten verbreitete Form der posttranslationalen Kontrolle in eukaryotischen Zellen. Proteinkinasen übertragen Phosphat von ATP auf spezifische Aminosäurereste, und Proteinphosphatasen entfernen es; das Gleichgewicht zwischen diesen entgegengesetzten Aktivitäten fungiert als molekularer Schalter, der Enzyme und Signalproteine ein- oder ausschaltet.

Definition

Phosphorylierung ist die enzymkatalysierte Übertragung einer Phosphatgruppe, üblicherweise von ATP, auf einen Serin-, Threonin- oder Tyrosinrest eines Proteins durch eine Kinase; Dephosphorylierung ist deren Entfernung durch eine Phosphatase, und der reversible Zyklus reguliert die Aktivität des modifizierten Proteins.

Scope

Dieser Eintrag behandelt die Chemie der Proteinephosphorylierung, die Rollen von Kinasen und Phosphatasen, die modifizierten Reste und die Art und Weise, wie reversible Phosphorylierung als Schalter im Stoffwechsel und bei der Signaltransduktion dient. Es handelt sich um ein Referenzthema in der Enzymregulation und enthält keine klinischen oder therapeutischen Anweisungen.

Core questions

• Wie verändert die Anlagerung einer Phosphatgruppe die Aktivität eines Enzyms?
• Warum ist das Kinase-Phosphatase-Gleichgewicht und nicht nur eines von beiden der entscheidende Faktor für den Regulationszustand?
• Welche Aminosäurereste werden phosphoryliert und warum ist das wichtig?
• Wie breitet sich reversible Phosphorylierung als Signal durch eine Zelle aus?

Key concepts

• Proteinkinasen und ATP-abhängiger Phosphattransfer
• Proteinphosphatasen und Phosphatentfernung
• Serin-, Threonin- und Tyrosinphosphorylierung
• Kinase-Phosphatase-Gleichgewicht
• Phosphorylierungskaskaden und Signalverstärkung
• Phosphopeptid-bindende Domänen (z.B. SH2)

Key theories

Reversible Phosphorylierung als Regulationsschalter

Krebs und Beavo synthetisierten Beweise dafür, dass entgegengesetzte Kinasen und Phosphatasen einen reversiblen Schalter erzeugen, der die Enzymaktivität steuert, und etablierten die Phosphorylierung als allgemeines Regulationsprinzip und nicht als Sonderfall.

Mechanisms

Eine Proteinkinase katalysiert die Übertragung des Gamma-Phosphats von ATP auf die Hydroxylgruppe eines Serin-, Threonin- oder Tyrosinrests, wodurch eine voluminöse, negativ geladene Gruppe eingeführt wird, die die lokale Struktur und Elektrostatik verändert. Diese Konformations- und Ladungsänderung kann das Zielenzym aktivieren oder inaktivieren oder eine Bindungsfläche für Partnerproteine schaffen oder zerstören; spezialisierte Module wie SH2-Domänen erkennen phosphorylierte Reste und assemblieren dadurch Signalkomplexe. Da die Modifikation reversibel ist, entfernen Proteinphosphatasen das Phosphat und setzen das Protein zurück, sodass die Steady-State-Phosphorylierung einer jeden Stelle die relativen Aktivitäten der entgegengesetzten Kinase und Phosphatase widerspiegelt. Hintereinander angeordnet bilden Kinasen Kaskaden, die Signale verstärken und integrieren. Das menschliche Genom kodiert eine große Anzahl von Kinasen, was die zentrale Bedeutung dieses Mechanismus für die zelluläre Regulation unterstreicht.

Clinical relevance

Fehlregulierte Phosphorylierung ist zentral für viele Krankheitspfade, und Proteinkinasen gehören zu den am intensivsten erforschten Zielmolekülen für Medikamente, daher ist das Thema grundlegend für die Biochemie in der Medizin. Dieser Eintrag beschreibt den zugrunde liegenden Mechanismus zu Referenzzwecken und ist keine Grundlage für diagnostische oder Behandlungsentscheidungen.

History

Die reversible Proteinephosphorylierung wurde in den 1950er Jahren von Krebs und Fischer durch ihre Arbeit an der Aktivierung der Glykogenphosphorylase entdeckt, wofür sie später einen Nobelpreis teilten. Die Übersichtsarbeit von Krebs und Beavo aus dem Jahr 1979 konsolidierte das Prinzip über viele Enzyme hinweg, und die Erkennung der Tyrosinphosphorylierung erweiterte es auf Wachstum und Signalübertragung. Die Katalogisierung des menschlichen Kinoms durch Manning und Kollegen im Jahr 2002 kartierte dann den vollständigen Satz menschlicher Proteinkinasen und bildete den Rahmen für die moderne Erforschung der Phosphorylierungs-basierten Regulation.

Key figures

• Edwin Krebs
• Edmond Fischer
• Tony Hunter
• Gerard Manning

Seminal works

• krebs-beavo-1979
• hunter-1995
• manning-2002

Frequently asked questions

Warum wird Phosphorylierung als reversible Modifikation bezeichnet?

Da eine Kinase die Phosphatgruppe anlagert und eine Phosphatase sie entfernen kann, kann dasselbe Protein zwischen phosphorylierten und dephosphorylierten Zuständen hin- und hergeschaltet werden.

Welche Aminosäuren werden am häufigsten phosphoryliert?

In eukaryotischen Proteinen sind Serin-, Threonin- und Tyrosinreste die üblichen Ziele, da ihre Hydroxylgruppen das übertragene Phosphat aufnehmen können.