Proteinkinase und Phosphorylierung

Die Proteinkinasen-Phosphorylierung, die reversible Addition einer Phosphatgruppe an ein Protein, ist einer der am weitesten verbreiteten Mechanismen, mit denen Zellen die Proteinaktivität, -lokalisation und -interaktionen steuern. Proteinkinasen katalysieren die Übertragung von Phosphat von ATP auf spezifische Serin-, Threonin- oder Tyrosinreste, während Proteinphosphatasen es entfernen, wodurch zusammen ein reversibler molekularer Schalter entsteht, der für die Signaltransduktion von zentraler Bedeutung ist.

Definition

Die Proteinkinase-Phosphorylierung ist die enzymkatalysierte, reversible Übertragung einer Phosphatgruppe von ATP auf spezifische Aminosäurereste eines Zielproteins durch Proteinkinasen, die durch Proteinphosphatasen umgekehrt wird, wodurch die Funktion des Zielproteins moduliert wird.

Scope

Das Thema umfasst die Chemie und Regulation der Proteinkinase-Phosphorylierung, die wichtigsten Kinasefamilien (Serin/Threonin- und Tyrosinkinasen), ihre gegensätzlichen Phosphatasen und die Rolle dieses Schalters bei der Weiterleitung und Integration von Signalen. Es wird als biochemisches und molekulares Thema innerhalb der Signaltransduktion behandelt.

Core questions

• Wie verändert die Phosphorylierung die Aktivität oder Interaktionen eines Proteins?
• Wie erkennen Kinasen ihre korrekten Substrate?
• Wie wird das Gleichgewicht zwischen Kinase- und Phosphataseaktivität gesteuert?

Key concepts

• Serin/Threonin-Kinasen
• Tyrosinkinasen
• Proteinphosphatasen
• ATP als Phosphatdonor
• Substratspezifität und Konsensusmotive
• Reversibler molekularer Schalter
• Das Kinom

Mechanisms

Eine Proteinkinase bindet ATP und ein Substratprotein und überträgt das Gamma-Phosphat von ATP auf einen Hydroxyl-tragenden Rest, Serin oder Threonin für die größte Gruppe von Kinasen und Tyrosin für die Tyrosinkinasen. Das hinzugefügte Phosphat, das voluminös und negativ geladen ist, verändert die lokale Konformation des Substrats oder schafft eine Andockstelle für Partnerproteine, wodurch die Aktivität des Substrats ein- oder ausgeschaltet wird. Phosphatasen katalysieren die umgekehrte Reaktion, sodass der Phosphorylierungszustand eines Proteins das Gleichgewicht der entgegengesetzten Kinase- und Phosphataseaktivitäten widerspiegelt. Viele Kinasen werden selbst durch Phosphorylierung reguliert, wodurch sie in Kaskaden organisiert werden können. Das menschliche Genom kodiert eine große Familie von Kinasen, das Kinom, das Spezifität durch unterschiedliche Substrat-Erkennungssequenzen und subzelluläre Lokalisation verleiht.

Clinical relevance

Fehlregulierte Kinaseaktivität trägt zu Krebs und anderen Krankheiten bei, und Proteinkinasen sind eine wichtige Klasse von Medikamentenzielen; Rezeptortyrosinkinasen sind insbesondere für die Wachstumsfaktor-Signalübertragung von zentraler Bedeutung. Dieser Eintrag beschreibt die zugrunde liegende Biochemie auf Referenzniveau und ist keine Grundlage für individuelle diagnostische oder Behandlungsentscheidungen.

Evidence & guidelines

Das Thema basiert auf Enzymologie, Strukturbiologie und Genomik, gestützt durch Primärforschung sowie maßgebliche Übersichtsartikel und Lehrbücher und nicht auf klinischen Praxisleitlinien.

History

Edwin Krebs und Edmond Fischers Entdeckung Mitte der 1950er Jahre, dass Glykogenphosphorylase durch Phosphorylierung aktiviert wird, etablierte die reversible Phosphorylierung als Regulationsmechanismus, eine Arbeit, die mit einem Nobelpreis gewürdigt wurde. Die spätere Identifizierung der Tyrosinphosphorylierung und von Rezeptortyrosinkinasen erweiterte das Konzept auf die Wachstumsfaktor-Signalübertragung, und die systematische Katalogisierung des menschlichen Kinoms ordnete die Kinasefamilien in einen genomweiten Rahmen ein.

Key figures

• Edwin Krebs
• Edmond Fischer
• Tony Hunter
• Joseph Schlessinger
• Gerard Manning

Seminal works

• krebs-fischer-1955
• manning-2002
• lemmon-2010

Frequently asked questions

Warum ist die Phosphorylierung ein so häufiger Kontrollmechanismus?

Sie ist schnell, reversibel und nutzt ATP, das die Zelle bereits vorhält; das Hinzufügen oder Entfernen eines geladenen Phosphats kann die Aktivität eines Proteins schnell ein- oder ausschalten, was es zu einem effizienten und abstimmbaren Regulationsmechanismus macht.

Was ist der Unterschied zwischen Serin/Threonin- und Tyrosinkinasen?

Sie unterscheiden sich in dem Rest, den sie phosphorylieren: Serin/Threonin-Kinasen fügen Serin- oder Threoninresten Phosphat hinzu, während Tyrosinkinasen auf Tyrosinreste wirken; beide übertragen Phosphat von ATP, aber sie erkennen unterschiedliche Substrate und Signalwege.