Proteinfaltung und molekulare Chaperone

Proteinfaltung ist der Prozess, bei dem ein neu synthetisiertes Polypeptid seine spezifische dreidimensionale Struktur annimmt, die für seine Funktion erforderlich ist. Die Informationen für die Faltung sind in der Aminosäuresequenz enthalten, aber in der überfüllten Zelle können viele Proteine nicht zuverlässig von selbst falten. Molekulare Chaperone sind Proteine, die ungefaltete oder teilweise gefaltete Ketten binden, deren Aggregation verhindern und ihnen helfen, den nativen Zustand zu erreichen.

Definition

Proteinfaltung ist die Annahme der nativen dreidimensionalen Konformation durch ein Polypeptid, und molekulare Chaperone sind Proteine, die diesen Prozess unterstützen, indem sie nicht-native Zustände binden, Aggregation verhindern und die korrekte Faltung fördern, ohne Teil der endgültigen Struktur zu sein.

Scope

Dieses Thema behandelt die thermodynamische Grundlage der Faltung, die Faltungsenergie-Landschaft und das Aggregationsproblem sowie die wichtigsten Chaperon-Systeme (wie Hitzeschockproteine und Chaperonine), die die Faltung unterstützen. Es handelt sich um eine molekulare Referenz und bietet keine klinische Anleitung.

Core questions

• Was bestimmt die gefaltete Form eines Proteins?
• Warum ist die Faltung innerhalb der Zelle schwieriger als in verdünnter Lösung?
• Wie helfen Chaperone einer Kette beim Falten, ohne ihre endgültige Struktur vorzugeben?
• Was passiert, wenn die Faltung fehlschlägt?

Key concepts

• Native Konformation
• Faltungsenergielandschaft
• Hydrophober Kollaps
• Aggregation und Fehlfaltung
• Molekulare Chaperone
• Hitzeschockproteine (Hsp70, Hsp90)
• Chaperonine (GroEL/GroES, TRiC/CCT)
• Proteostase

Key theories

Anfinsens thermodynamische Hypothese

Die native Struktur eines Proteins wird durch seine Aminosäuresequenz bestimmt und ist die Konformation der niedrigsten freien Energie unter physiologischen Bedingungen, sodass die Faltungsanweisungen intrinsisch in der Sequenz liegen.

Chaperon-assistierte Faltung

In der überfüllten Zelle enthalten Chaperone selbst keine Faltungsinformationen, sondern unterstützen die Faltung kinetisch, indem sie exponierte hydrophobe Regionen nicht-nativer Ketten transient binden, Aggregation verhindern und dem Protein wiederholte Chancen geben, seinen nativen Zustand zu erreichen.

Mechanisms

Da die native Faltung der Zustand der niedrigsten freien Energie ist, der durch die Sequenz kodiert wird (Anfinsen, 1973), durchläuft ein Polypeptid eine trichterförmige Energielandschaft in Richtung dieses Zustands. Die hohe Proteinkonzentration des Zytosols macht jedoch exponierte hydrophobe Segmente anfällig für Aggregation. Chaperone wie das Hsp70-System binden diese Segmente an naszierenden und stressdenaturierten Ketten, während Chaperonine wie GroEL/GroES und das eukaryotische TRiC/CCT Substrate in einer Kammer einschließen, die eine produktive Faltung begünstigt; Zyklen von ATP-getriebener Bindung und Freisetzung schützen die Kette, bis sie ihren nativen Zustand erreicht (Hartl & Hayer-Hartl, 2002; Hartl et al., 2011; Kim et al., 2013).

Clinical relevance

Wenn die Faltung fehlschlägt und Proteine fehlfalten oder aggregieren, kann das Ergebnis zur Krankheit beitragen, und das Chaperon-Netzwerk ist Teil des umfassenderen Proteostase-Systems, dessen Anpassung als Interventionsweg untersucht wird (Balch et al., 2008). Dieser Eintrag erklärt den normalen Mechanismus und seine allgemeine Relevanz und ist keine Grundlage für Diagnose oder Behandlung.

History

Anfinsens Refaltungs-Experimente Mitte des 20. Jahrhunderts zeigten, dass die Sequenz die Struktur bestimmt, und definierten die Faltung als ein Selbstassemblierungs-Problem. Ab den späten 1980er Jahren versöhnte die Entdeckung, dass Hitzeschockproteine und Chaperonine die Faltung in vivo unterstützen, dieses Prinzip mit der Realität der überfüllten Zelle, und das Chaperon-Feld entwickelte sich zum modernen Konzept der Proteostase (Hartl et al., 2011; Balch et al., 2008).

Key figures

• Christian Anfinsen
• F. Ulrich Hartl
• Arthur Horwich
• Manajit Hayer-Hartl

Seminal works

• anfinsen-1973
• hartl-2002
• hartl-2011

Frequently asked questions

Wenn die Sequenz die Faltung bestimmt, warum werden Chaperone benötigt?

Die Sequenz legt weiterhin die endgültige Struktur fest, aber in der überfüllten Zelle können teilweise gefaltete Ketten zusammenkleben und aggregieren, bevor sie sich falten. Chaperone verhindern dies und geben der Kette wiederholte Chancen, ihren nativen Zustand zu erreichen; sie ändern nicht, was dieser Zustand ist.

Sind molekulare Chaperone identisch mit den Proteinen, deren Faltung sie unterstützen?

Nein. Chaperone sind separate Proteine, die nicht-native Ketten transient binden und nicht Teil des endgültigen gefalteten Produkts sind.