Pharmakogenomik in der Onkologie

Die Pharmakogenomik in der Onkologie ist insofern einzigartig, als zwei Genome die Arzneimittelwirkung beeinflussen: das vererbte (Keimbahn-)Genom des Patienten, das den Metabolismus von Krebsmedikamenten und die Verträglichkeit durch das Wirtsgewebe steuert, und das erworbene (somatische) Genom des Tumors, das beeinflusst, ob ein Medikament auf sein Ziel wirkt und ob Resistenzen entstehen. Keimbahnvarianten in Enzymen wie Thiopurin-S-Methyltransferase, NUDT15 und Dihydropyrimidin-Dehydrogenase sind mit dem Risiko schwerer Toxizität durch gängige Chemotherapien verbunden, was dies zu einem der am häufigsten übersetzten Bereiche der Pharmakogenomik macht.

Definition

Pharmakogenomik in der Onkologie ist die Untersuchung, wie vererbbare (Keimbahn-) und tumorerworbene (somatische) genetische Variation gemeinsam die Wirksamkeit, Resistenz und Toxizität der Krebsbehandlung bestimmen.

Scope

Der Eintrag behandelt die duale Rolle von Keimbahn- und somatischer Variation bei der Reaktion auf Krebsmedikamente, die wichtigsten Keimbahn-Gen-Medikamenten-Beziehungen, die die Chemotherapie-Toxizität beeinflussen (Thiopurine, Fluoropyrimidine und Tamoxifen-Aktivierung), sowie die konzeptionelle Unterscheidung zwischen der Vorhersage der Wirtstoxizität und der Vorhersage des Tumoransprechens. Er behandelt die Onkologie-Pharmakogenomik als konzeptionelles Thema und ist keine Quelle für Dosierungs- oder Behandlungsrichtlinien.

Core questions

• Wie unterscheiden sich Keimbahn- und somatische Variationen in dem, was sie über die Reaktion auf Krebsmedikamente vorhersagen?
• Welche Keimbahnvarianten sind mit schwerer Chemotherapie-Toxizität verbunden und über welche Enzyme?
• Wie beeinflusst der Tumorgenotyp die Wirksamkeit und das Auftreten von Resistenzen?
• Warum gehört die Onkologie zu den am häufigsten übersetzten Bereichen der klinischen Pharmakogenomik?

Key concepts

• Keimbahn- versus somatische Variation
• TPMT und NUDT15 bei Thiopurin-Toxizität
• DPYD bei Fluoropyrimidin-Toxizität
• CYP2D6 und Tamoxifen-Aktivierung
• Wirtstoxizität versus Tumoransprechen
• Erworbene Arzneimittelresistenz

Mechanisms

Die Reaktion auf Krebsmedikamente in der Onkologie wird durch zwei Genome bestimmt, die über unterschiedliche Wege wirken. Das Keimbahn-Genom steuert die Enzyme, die zytotoxische und zielgerichtete Medikamente aktivieren, inaktivieren und eliminieren, sodass vererbte Varianten mit reduzierter Funktion eine toxische Akkumulation eines Medikaments oder seiner aktiven Metaboliten verursachen können: eine geringe Thiopurin-S-Methyltransferase- oder NUDT15-Aktivität erhöht das Risiko einer Myelosuppression durch Thiopurine, eine reduzierte Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Aktivität erhöht das Risiko einer schweren Toxizität durch Fluoropyrimidine, und die CYP2D6-Aktivität steuert die Umwandlung von Tamoxifen in seinen aktiven Metaboliten. Das somatische Genom des Tumors hingegen bestimmt, ob das molekulare Ziel eines Medikaments vorhanden und aktiv ist und ob während der Behandlung resistenzvermittelnde Veränderungen auftreten. Die Vorhersage der Wirtstoxizität beruht daher hauptsächlich auf der Keimbahn-Genotypisierung, während die Vorhersage der Wirksamkeit und Resistenz oft vom Tumorprofil (somatisch) abhängt; beide Ebenen müssen berücksichtigt werden, um die Reaktion in der Krebstherapie zu verstehen.

Clinical relevance

Dieses Thema hilft Klinikern und Auszubildenden zu verstehen, warum die Onkologie die Keimbahntests für das Toxizitätsrisiko von der Tumorprofilierung für die Wirksamkeit unterscheidet und warum mehrere Keimbahn-Gen-Medikamenten-Paare zu den am besten umsetzbaren in der Pharmakogenomik gehören. Es ist referenz-pädagogisch und beschreibt, wie Evidenz zur Krebsmedikamentenreaktion begründet wird, und ist keine Grundlage für individuelle Dosierungs- oder Behandlungsentscheidungen.

Epidemiology

Die für die Chemotherapie-Toxizität relevanten Keimbahn-Pharmakogenvarianten variieren in ihrer Häufigkeit in den verschiedenen ancestralen Populationen, weshalb Leitlinien für Thiopurine und Fluoropyrimidine populationsspezifische Allelverteilungen berücksichtigen; die für die Wirksamkeit relevanten somatischen Veränderungen variieren je nach Tumortyp und individuellem Tumor.

Evidence & guidelines

Die Onkologie enthält mehrere der am besten unterstützten klinischen pharmakogenomischen Empfehlungen: Implementierungsleitlinien befassen sich mit der Thiopurin-Dosierung in Bezug auf den TPMT- und NUDT15-Genotyp, der Fluoropyrimidin-Dosierung in Bezug auf den DPYD-Genotyp und dem Einfluss von CYP2D6 auf Tamoxifen. Diese werden von PharmGKB kuratiert und von Implementierungskonsortien wie CPIC übersetzt.

History

Die Onkologie war ein frühes und produktives Umfeld für die klinische Pharmakogenomik, da zytotoxische Medikamente enge therapeutische Fenster und schwere dosislimitierende Toxizitäten aufweisen, sodass vererbte Unterschiede in ihrem Metabolismus sichtbare klinische Konsequenzen hatten. Die Erkennung des Thiopurin-S-Methyltransferase-Mangels und später der NUDT15- und Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Varianten verknüpfte spezifische Genotypen mit dem Toxizitätsrisiko, während der Aufstieg der Tumor-Genom-Profilierung die somatische Dimension hinzufügte, die heute einen Großteil der Krebstherapeutika definiert.

Debates

Vorhersage der Keimbahn-Toxizität versus Vorhersage der somatischen Wirksamkeit

Die Krebspharmakogenomik umfasst zwei unterschiedliche Anwendungen – Keimbahntests zur Vorhersage der Wirtstoxizität und Tumorprofilierung zur Vorhersage der Wirksamkeit und Resistenz – und wie diese konzeptionell und operativ in die Versorgung integriert werden können, ist eine fortlaufende Diskussion.

Key figures

• Mary Relling
• William Evans
• Matthias Schwab
• Matthew Goetz
• Teri Klein

Seminal works

• relling-2015
• evans-2003
• relling-2019

Frequently asked questions

Warum umfasst die Onkologie-Pharmakogenomik zwei Genome?

Das vererbte (Keimbahn-)Genom des Patienten bestimmt, wie Krebsmedikamente metabolisiert und vertragen werden, während das erworbene (somatische) Genom des Tumors bestimmt, ob ein Medikament wirkt und ob Resistenzen entstehen, sodass beide die Reaktion beeinflussen.

Welche Keimbahngene sind mit Chemotherapie-Toxizität verbunden?

Varianten in TPMT und NUDT15 sind mit Thiopurin-Toxizität verbunden, DPYD mit Fluoropyrimidin-Toxizität, und die CYP2D6-Aktivität beeinflusst die Aktivierung von Tamoxifen, was diese zu den am besten etablierten Keimbahn-Gen-Medikamenten-Beziehungen in der Onkologie macht.