Pharmakogenomik in pädiatrischen Populationen

Die Pharmakogenomik in pädiatrischen Populationen befasst sich damit, wie sich vererbte Variationen in arzneimittelmetabolisierenden Enzymen, Transportern und Arzneimittelzielen vor dem sich entwickelnden Hintergrund der kindlichen Entwicklung ausdrücken. Vom Neugeborenen bis zum Jugendlichen folgt die Aktivität von Enzymen wie der Cytochrom-P450-Familie und konjugierenden Enzymen Reifungstrajektorien, sodass der durch einen bestimmten Genotyp erzeugte Arzneimittel-Response-Phänotyp nicht festgelegt ist, sondern sich mit dem Wachstum des Kindes ändert. Das Fachgebiet untersucht diese Interaktion zwischen Genotyp und Ontogenese.

Definition

Pharmakogenomik in pädiatrischen Populationen ist die Untersuchung, wie vererbbare Determinanten der Arzneimittelantwort mit entwicklungsbedingten Veränderungen in der Expression und Aktivität von arzneimittelmetabolisierenden Enzymen, Transportern und Zielen im Säuglings-, Kindes- und Jugendalter interagieren, um die Arzneimittelexposition und -wirkung zu formen.

Scope

Der Eintrag behandelt die entwicklungsbedingte (ontogenetische) Regulation von Arzneimittelverarbeitungswegen, die daraus resultierende Diskrepanz zwischen Genotyp und beobachtetem Phänotyp in verschiedenen Altersstufen sowie die wichtigsten pädiatrischen Gen-Arzneimittel-Beziehungen, die in Implementierungsleitlinien behandelt werden, einschließlich Thiopurinen bei Kinderleukämie. Er behandelt die pädiatrische Pharmakogenomik als methodisches und konzeptionelles Thema, nicht als klinische oder Dosierungsanleitung.

Core questions

• Wie modifiziert die Reifung von arzneimittelmetabolisierenden Enzymen den durch den Genotyp eines Kindes vorhergesagten Phänotyp?
• In welchen Entwicklungsstadien wird der Genotyp zum dominanten Determinanten der Arzneimittelantwort?
• Welche pädiatrischen Gen-Arzneimittel-Paare verfügen über ausreichende Evidenz, um die Interpretation zu leiten, und welche werden von Erwachsenen extrapoliert?
• Wie erschwert die Ontogenese die Genotyp-Phänotyp-Übersetzung, die bei Erwachsenen stabiler ist?

Key concepts

• Entwicklungspharmakologie
• Ontogenese der Cytochrom-P450-Enzyme
• Genotyp-Phänotyp-Diskrepanz im frühen Leben
• Reifungspharmakokinetik
• TPMT und NUDT15 bei der Thiopurin-Antwort
• Extrapolation aus Evidenz von Erwachsenen

Mechanisms

Die Arzneimitteldisposition bei Kindern wird durch altersabhängige Veränderungen der Körperzusammensetzung, der Organfunktion und insbesondere der Expression von arzneimittelmetabolisierenden Enzymen und Transportern beeinflusst. Viele Cytochrom-P450-Enzyme und Phase-II-Enzyme sind bei der Geburt gering oder nicht vorhanden und steigen über Monate bis Jahre auf oder überschreiten vorübergehend die Aktivität von Erwachsenen; einige Wege folgen im Säuglingsalter deutlichen Expressionswechseln. Eine pharmakogenomische Variante wird daher vor dieser entwicklungsbedingten Ausgangslage interpretiert: Ein Allel mit reduzierter Funktion mag wenig bedeuten, wenn das relevante Enzym noch nicht exprimiert wird, und mehr, sobald es reift. Wo die Aktivität eines Enzyms weitgehend genetisch bestimmt und entwicklungsstabil ist, wie z. B. bei der Thiopurin-S-Methyltransferase, ist die genotypgesteuerte Interpretation direkter von Erwachsenen auf Kinder übertragbar, weshalb die Thiopurin-Pharmakogenetik ein gut entwickeltes pädiatrisches Beispiel ist.

Clinical relevance

Dieses Thema hilft Klinikern und Auszubildenden zu verstehen, warum pädiatrische pharmakogenomische Ergebnisse zusammen mit dem Entwicklungsstadium des Kindes interpretiert werden und warum Gen-Arzneimittel-Evidenz von Erwachsenen nicht immer unverändert auf Kinder angewendet werden kann. Es ist referenz-pädagogisch: Es erklärt, wie Evidenz zur Arzneimittelantwort bei Kindern generiert und begründet wird und ist keine Grundlage für individuelle Dosierungs- oder Behandlungsentscheidungen.

Epidemiology

Die Allelfrequenzen von Pharmakogenen bei Kindern spiegeln die ihrer Ursprungspopulationen wider, aber die klinische Manifestation einer Variante hängt vom Entwicklungsstadium ab; pädiatrische pharmakogenomische Evidenz konzentriert sich auf einige wenige Therapiebereiche, wobei die akute lymphoblastische Leukämie im Kindesalter und die Thiopurin-Therapie zu den am besten untersuchten gehören.

Evidence & guidelines

Implementierungsleitlinien für einige Gen-Arzneimittel-Paare basieren auf pädiatrischen Daten, insbesondere die Thiopurin-Dosierung in Bezug auf den TPMT- und NUDT15-Genotyp, während für viele andere Medikamente pädiatrische Empfehlungen aus Studien an Erwachsenen extrapoliert werden, da spezielle pädiatrische pharmakogenomische Studien begrenzt sind. PharmGKB und Implementierungskonsortien kuratieren die zugrunde liegende Evidenz.

History

Die pädiatrische Arzneimitteltherapie wurde lange Zeit in Bezug auf die Körpergewichtsskalierung von Erwachsenendosen beschrieben, aber die Entwicklungspharmakologie stellte fest, dass die Reifung von Arzneimittelverarbeitungswegen nicht-linear und wegspezifisch ist. Als die pharmakogenomische Keimbahnvariation charakterisiert wurde, erkannte das Fachgebiet, dass Genotyp und Ontogenese gemeinsam die Reaktion bei Kindern bestimmen, und die Thiopurin-Pharmakogenetik bei Kinderleukämie wurde zu einem frühen translationalen Erfolg.

Debates

Können pharmakogenomische Empfehlungen für Erwachsene auf Kinder extrapoliert werden?

Da die Enzymexpression mit dem Alter reift, kann die Wirkung einer Variante auf die Arzneimittelantwort zwischen Erwachsenen und Kleinkindern unterschiedlich sein, sodass das Ausmaß, in dem Gen-Arzneimittel-Leitlinien für Erwachsene auf pädiatrische Altersgruppen anwendbar sind, unsicher bleibt und von der Entwicklungsstabilität des beteiligten Signalwegs abhängt.

Key figures

• Gregory Kearns
• J. Steven Leeder
• Mary Relling
• William Evans

Seminal works

• kearns-2003
• evans-2003
• relling-2015

Frequently asked questions

Warum kann der Genotyp eines Kindes für die Arzneimittelantwort einen anderen Phänotyp vorhersagen als derselbe Genotyp bei einem Erwachsenen?

Da viele arzneimittelmetabolisierende Enzyme nach der Geburt allmählich reifen, hängt die funktionelle Konsequenz einer Variante davon ab, wie viel des relevanten Enzyms im Entwicklungsstadium des Kindes exprimiert wird.

Welches ist das am besten etablierte pädiatrische pharmakogenomische Beispiel?

Die Thiopurin-Therapie bei Kinderleukämie, bei der der TPMT- und NUDT15-Genotyp mit dem Toxizitätsrisiko zusammenhängt, gehört zu den am weitesten entwickelten pädiatrischen Gen-Arzneimittel-Beziehungen in den Implementierungsleitlinien.