Nukleotid-Exzisionsreparatur und Basen-Exzisionsreparatur

Die Exzisionsreparatur entfernt ein beschädigtes Segment eines DNA-Strangs und resynthetisiert es unter Verwendung des intakten komplementären Strangs als Matrize. Zwei Signalwege teilen diese Logik, behandeln jedoch unterschiedliche Läsionen: Die Basen-Exzisionsreparatur korrigiert kleine, nicht helixverzerrende Basenschäden, während die Nukleotid-Exzisionsreparatur voluminöse, helixverzerrende Läsionen, wie sie beispielsweise durch ultraviolettes Licht verursacht werden, entfernt. Beide stellen die ursprüngliche Sequenz wieder her, ohne eine dauerhafte Veränderung zu hinterlassen.

Definition

Die Basen-Exzisionsreparatur (BER) entfernt einzelne beschädigte oder unpassende Basen durch eine DNA-Glykosylase und verarbeitet die resultierende abasische Stelle, während die Nukleotid-Exzisionsreparatur (NER) voluminöse, helixverzerrende Läsionen erkennt und ein kurzes Oligonukleotid, das den Schaden enthält, exzidiert; beide füllen und versiegeln dann die Lücke durch matrizengeleitete Synthese und Ligation.

Scope

Dieser Eintrag vergleicht die beiden Exzisionsreparaturwege: die Substrate, die jeder erkennt, die Enzyme, die Erkennung, Exzision, Lückenfüllung und Ligation durchführen, und die Unterscheidung innerhalb der Nukleotid-Exzisionsreparatur zwischen global-genomischen und transkriptionsgekoppelten Unterwegen. Es handelt sich um eine mechanistische Referenz und behandelt kein klinisches Management.

Core questions

• Welche Arten von Läsionen erkennt jeder Weg?
• Wie verarbeitet die Basen-Exzisionsreparatur eine abasische Stelle, nachdem die Base entfernt wurde?
• Wie exzidiert die Nukleotid-Exzisionsreparatur ein beschädigtes Oligonukleotid?
• Was ist der Unterschied zwischen global-genomischer und transkriptionsgekoppelter NER?

Key concepts

• DNA-Glykosylase
• Abasische (AP) Stelle und AP-Endonuklease
• Kurz-Patch- und Lang-Patch-BER
• Helixverzerrende voluminöse Läsionen
• Doppelter Einschnitt bei NER
• Global-genomische NER
• Transkriptionsgekoppelte NER
• Lückenfüllung und Ligation

Mechanisms

Die Basen-Exzisionsreparatur beginnt, wenn eine DNA-Glykosylase eine einzelne beschädigte oder unpassende Base, wie Uracil oder 8-Oxoguanin, erkennt und entfernt, wodurch eine abasische Stelle entsteht; eine AP-Endonuklease schneidet dann das Rückgrat, eine Polymerase füllt die Lücke, und eine Ligase versiegelt sie, wobei sich Kurz-Patch- und Lang-Patch-Varianten in der Anzahl der resynthetisierten Nukleotide unterscheiden. Krokan und Bjørås beschreiben, wie dieser Weg der Hauptweg für die kleinen, häufigen Basenläsionen ist, die durch Oxidation, Desaminierung und Alkylierung entstehen. Die Nukleotid-Exzisionsreparatur erkennt stattdessen die helikale Verzerrung, die durch voluminöse Addukte und Ultraviolett-Photoprodukte erzeugt wird; ein Multiproteinkomplex verifiziert die Läsion, macht Einschnitte auf beiden Seiten und entfernt ein kurzes Oligonukleotid, wonach die Lücke gefüllt und versiegelt wird. Schärer beschreibt die beiden NER-Unterwege: Die global-genomische NER durchsucht das gesamte Genom nach Verzerrungen, während die transkriptionsgekoppelte NER ausgelöst wird, wenn die RNA-Polymerase an einer Läsion in einem transkribierten Strang stoppt.

Clinical relevance

Angeborene Defekte in der Nukleotid-Exzisionsreparatur verursachen Xeroderma pigmentosum mit extremer Empfindlichkeit gegenüber ultraviolettem Licht und einem hohen Hautkrebsrisiko sowie verwandte Störungen wie das Cockayne-Syndrom, was die Bedeutung dieser Wege verdeutlicht; dieser Eintrag stellt diese Assoziationen als mechanistischen Hintergrund dar und nicht als Leitfaden für die Diagnose oder Behandlung einer Einzelperson.

History

Die Exzisionsreparatur gehörte zu den ersten biochemisch definierten Reparaturprozessen, mit der Erkenntnis in den 1960er Jahren, dass Zellen durch Ultraviolett geschädigte Segmente exzidieren und resynthetisieren können. Die anschließende Rekonstitution der menschlichen Wege etablierte die beteiligten Enzyme, und die Unterscheidung zwischen global-genomischen und transkriptionsgekoppelten Unterwegen klärte, warum einige Reparaturdefektsyndrome das gesamte Genom betreffen, während andere hauptsächlich transkribierte Gene betreffen.

Key figures

• Aziz Sancar
• Tomas Lindahl
• Orlando Schärer
• Hans Krokan

Seminal works

• sancar-2004
• scharer-2013
• krokan-bjoras-2013

Frequently asked questions

Was ist der Hauptunterschied zwischen Basen-Exzisionsreparatur und Nukleotid-Exzisionsreparatur?

Die Basen-Exzisionsreparatur entfernt eine einzelne beschädigte Base und die resultierende abasische Stelle bei kleinen, nicht-verzerrenden Läsionen, während die Nukleotid-Exzisionsreparatur einen kurzen Nukleotidabschnitt um eine voluminöse, helixverzerrende Läsion, wie ein UV-Photoprodukt, entfernt.

Was ist transkriptionsgekoppelte Reparatur?

Es ist ein Zweig der Nukleotid-Exzisionsreparatur, der ausgelöst wird, wenn die RNA-Polymerase an einer Läsion in einem transkribierten Strang stoppt, wodurch Schäden in aktiven Genen bevorzugt repariert werden können.