DNA-Schäden und Reparaturwege

Die Läsionen, die das Genom ständig bedrohen, und die spezialisierten enzymatischen Wege, die beschädigte DNA erkennen, herausschneiden und resynthetisieren, um die Sequenz intakt zu halten.

Definition

DNA-Reparaturwege sind die enzymatischen Systeme, die spezifische Klassen von DNA-Läsionen oder Fehlpaarungen erkennen und die ursprüngliche Sequenz wiederherstellen, typischerweise durch Entfernen des beschädigten Bereichs und dessen Resynthese unter Verwendung des komplementären Strangs oder einer homologen Matrize.

Scope

Dieses Thema behandelt die Haupttypen von DNA-Schäden – Basenmodifikationen, apurinische/apyrimidinische Stellen, voluminöse Addukte, Fehlpaarungen und Strangbrüche – sowie die jeweils passenden Reparaturwege: direkte Umkehrung, Basenexzisionsreparatur, Nukleotidexzisionsreparatur, Fehlpaarungsreparatur und Doppelstrangbruchreparatur durch homologe Rekombination und nicht-homologes Endjoining. Es werden die Logik und die Schritte jedes Weges behandelt, nicht die klinische Behandlung von Reparaturdefekt-Erkrankungen.

Core questions

• Was sind die Hauptarten von DNA-Schäden und woher stammen sie?
• Wie ordnet eine Zelle jeden Läsionstyp dem richtigen Reparaturweg zu?
• Wie werden einzelne beschädigte Basen entfernt und ersetzt, ohne Informationen zu verlieren?
• Wie werden Doppelstrangbrüche, die gefährlichsten Läsionen, repariert?

Key theories

Läsionsspezifische Reparaturwege

Zellen unterhalten mehrere spezialisierte Wege, die jeweils auf eine Schadensklasse abgestimmt sind – Basenexzisionsreparatur für kleine Basenläsionen, Nukleotidexzisionsreparatur für voluminöse helixverzerrende Addukte und Fehlpaarungsreparatur für Replikationsfehler – sodass die geeignete Maschinerie zu jeder Läsion rekrutiert wird.

Matrizengesteuerte Wiederherstellung

Da DNA doppelsträngig ist, entfernt die meisten Reparaturen den beschädigten Abschnitt von einem Strang und verwendet den intakten komplementären Strang (oder, bei Brüchen, einen homologen Duplex) als Matrize, um die korrekte Sequenz wiederherzustellen.

Mechanisms

Bei der Basenexzisionsreparatur entfernt eine DNA-Glykosylase eine beschädigte Base, eine Endonuklease spaltet eine Lücke, und Polymerase und Ligase füllen und versiegeln diese. Die Nukleotidexzisionsreparatur erkennt voluminöse Verzerrungen, exzidiert ein kurzes Oligonukleotid, das die Läsion enthält, und resynthetisiert die Lücke. Die Fehlpaarungsreparatur erkennt postreplikative Fehlpaarungen, identifiziert und entfernt den neu synthetisierten Strang und resynthetisiert ihn. Doppelstrangbrüche werden entweder durch homologe Rekombination repariert, die die fehlende Information von einem Schwesterduplex kopiert, oder durch nicht-homologes Endjoining, das die gebrochenen Enden direkt ligiert.

Clinical relevance

Erbliche Defekte in diesen Wegen verursachen Erkrankungen, die durch Empfindlichkeit gegenüber Mutagenen und ein erhöhtes Krebsrisiko gekennzeichnet sind, und viele Krebstherapien nutzen Tumor-Reparaturdefizite aus; dieser Eintrag stellt solche Verbindungen als Bedeutung dar und bietet keine diagnostische oder Behandlungsanleitung.

History

Im späten zwanzigsten Jahrhundert sezierten Biochemiker die verschiedenen Reparaturwege, die heute in Lehrbüchern Standard sind – Basenexzisions-, Nukleotidexzisions- und Fehlpaarungsreparatur – eine Arbeit, die 2015 mit dem Nobelpreis für Chemie an Lindahl, Sancar und Modrich für mechanistische Studien zur DNA-Reparatur gewürdigt wurde.

Key figures

• Tomas Lindahl
• Aziz Sancar
• Paul Modrich

Seminal works

• alberts2014
• watson2013

Frequently asked questions

Warum sind Doppelstrangbrüche besonders gefährlich?

Beide Stränge werden gleichzeitig durchtrennt, sodass kein intakter komplementärer Strang in der Nähe ist, der als Matrize für die Reparatur dienen könnte; Fehlreparaturen können zu großen Deletionen oder Chromosomenumlagerungen führen.

Woher weiß die Fehlpaarungsreparatur, welche Base falsch ist?

Sie zielt auf den neu synthetisierten Strang ab, der vorübergehende Signale trägt, die ihn vom Matrizenstrang unterscheiden, sodass die ursprüngliche korrekte Base erhalten bleibt.