Arten und Ursachen von DNA-Schäden

DNA-Schäden sind jegliche Veränderungen der chemischen Struktur der DNA, die von ihrem normalen, unbeschädigten Zustand abweichen. Sie entstehen sowohl durch zellinterne Faktoren wie reaktive Sauerstoffspezies und die inhärente Instabilität des DNA-Moleküls als auch durch externe Faktoren wie ultraviolettes Licht, ionisierende Strahlung und chemische Mutagene. Die Klassifizierung von Läsionen nach ihrer Chemie und Ursache erklärt, warum Zellen mehrere unterschiedliche Reparaturwege benötigen.

Definition

DNA-Schäden beziehen sich auf chemische oder strukturelle Veränderungen der DNA, einschließlich modifizierter oder fehlender Basen, abasischer Stellen, Einzel- und Doppelstrangbrüche sowie inter- oder intrastrangiger Quervernetzungen, die durch endogene Prozesse oder durch exogene physikalische und chemische Agenzien hervorgerufen werden.

Scope

Dieser Eintrag gibt einen Überblick über die Hauptkategorien von DNA-Läsionen, von Basenmodifikationen und abasischen Stellen bis hin zu Einzel- und Doppelstrangbrüchen und Quervernetzungen, sowie über die endogenen und exogenen Quellen, die sie hervorrufen. Er behandelt Schäden als Input für das Reparatursystem; die Wege, die diese Läsionen entfernen, werden in verwandten Einträgen behandelt.

Core questions

• Welche chemischen Läsionstypen kann die DNA aufweisen?
• Welche Quellen sind endogen und welche exogen?
• Wie häufig sind spontane, intrinsische DNA-Schäden?
• Warum bestimmt die Art der Läsion, welcher Reparaturweg aktiviert wird?

Key concepts

• Endogene Schäden
• Exogene Schäden
• Oxidative Basenläsionen
• Depurinierung und Desaminierung
• Alkylierung
• Pyrimidin-Dimere
• Einzelstrang- und Doppelstrangbrüche
• Interstrang-Quervernetzungen

Key theories

Intrinsische chemische Instabilität der DNA

DNA ist nicht chemisch inert: Spontane Hydrolyse verursacht Depurinierung und Desaminierung in merklichen Raten, so dass ein erheblicher Teil der Schäden aus der Instabilität des Moleküls selbst und nicht aus externen Agenzien resultiert, was eine kontinuierliche Reparatur erforderlich macht.

Mechanisms

Endogene Schäden umfassen den hydrolytischen Verlust von Basen (Depurinierung) und die Desaminierung von Cytosin zu Uracil, oxidative Läsionen wie 8-Oxoguanin, das durch reaktive Sauerstoffspezies aus dem Stoffwechsel erzeugt wird, und Replikationsfehler; Lindahl zeigte, dass diese spontanen Reaktionen häufig genug auftreten, um die Genomintegrität allein zu gefährden. Exogene Quellen fügen weitere Läsionen hinzu: Ultraviolettes Licht erzeugt Cyclobutan-Pyrimidin-Dimere und 6-4-Photoprodukte, die die Helix verzerren, ionisierende Strahlung erzeugt Strangbrüche einschließlich Doppelstrangbrüchen, und chemische Agenzien erzeugen alkylierte Basen, voluminöse Addukte und Quervernetzungen. Da sich diese Läsionen in ihrer Chemie und in dem Ausmaß, in dem sie die Doppelhelix verzerren, unterscheiden, werden sie von verschiedenen Reparatursystemen erkannt und verarbeitet, weshalb die Art und Quelle des Schadens das Organisationsprinzip für den Rest des Bereichs ist.

Clinical relevance

Das Spektrum der DNA-Schäden liegt den mutagenen und karzinogenen Wirkungen von Agenzien wie Tabakrauch, UV-Exposition und ionisierender Strahlung zugrunde, und die gezielte Induktion von Schäden ist die Grundlage der Strahlentherapie und vieler Chemotherapien; dieser Eintrag beschreibt diese Beziehungen als mechanistischen Hintergrund und nicht als Ratschlag zur Exposition oder Behandlung für eine Einzelperson.

History

Frühe Arbeiten behandelten Mutationen hauptsächlich als Reaktion auf externe Mutagene, aber die Erkenntnis, dass DNA spontan zerfällt, definierte Schäden als einen unvermeidlichen internen Prozess neu. Lindahls Synthese von 1993 über die Raten des hydrolytischen und oxidativen Zerfalls etablierte das Ausmaß endogener Schäden, und spätere integrative Übersichten ordneten den vollständigen Katalog von Läsionen und ihren Quellen in den Rahmen der Genomwartung ein.

Key figures

• Tomas Lindahl
• Jan Hoeijmakers
• Stephen Jackson
• Jiri Bartek

Seminal works

• lindahl-1993
• hoeijmakers-2001
• ciccia-elledge-2010

Frequently asked questions

Stammt der Großteil der DNA-Schäden aus der Umwelt?

Nein. Ein großer Teil der DNA-Schäden ist endogen und entsteht durch die chemische Instabilität der DNA selbst und durch reaktive Sauerstoffspezies, die durch den normalen Stoffwechsel produziert werden, zusätzlich zu exogenen Agenzien wie ultraviolettem Licht und Strahlung.

Warum gelten Doppelstrangbrüche als besonders gefährlich?

Ein Doppelstrangbruch trennt beide Stränge der Helix gleichzeitig, so dass an dieser Stelle kein intakter komplementärer Strang zum Kopieren vorhanden ist; bei Fehlreparatur kann dies zu chromosomalen Umlagerungen führen, weshalb spezialisierte Wege damit umgehen.