Nukleare Rezeptoren und gen-transkriptionelle Effekte

Nukleare Rezeptoren sind intrazelluläre Proteine, die als Liganden-aktivierte Transkriptionsfaktoren wirken: Wenn ein lipophiler Botenstoff wie ein Steroid, Schilddrüsenhormon oder ein Vitamin-abgeleiteter Ligand an sie bindet, verändern sie die Transkription spezifischer Gene. Medikamente, die auf nukleare Rezeptoren abzielen, wirken daher, indem sie die Proteine, die eine Zelle herstellt, verändern. Da ihre Wirkung von der Synthese neuer Proteine abhängt, wirken diese Medikamente typischerweise langsam, über Stunden bis Tage, im Gegensatz zur schnellen Wirkung von Kanal- und Signalrezeptor-Medikamenten.

Definition

Ein nuklearer Rezeptor ist ein intrazellulärer, Liganden-aktivierter Transkriptionsfaktor; die Arzneimittelwirkung über nukleare Rezeptoren ist die Veränderung der Zielgen-Transkription, die auf die Bindung eines Medikaments an einen solchen Rezeptor und die Veränderung seiner Interaktion mit DNA und transkriptionellen Koregulatoren folgt.

Scope

Dieses Thema behandelt, wie Medikamente über nukleare Rezeptoren wirken: Ligandenbindung an intrazelluläre Rezeptoren, die daraus resultierende Rekrutierung von Koaktivatoren oder Korepressoren an DNA-Antwortelementen und die daraus folgende Veränderung der Gentranskription. Es behandelt die Pharmakologie nuklearer Rezeptoren als molekularen Mechanismus der Arzneimittelwirkung zu Referenzzwecken und gibt keine klinische Anleitung zu nuklearen Rezeptor-gerichteten Medikamenten.

Core questions

• Welchen nukleären Rezeptor bindet das Medikament, und ist es ein Steroid-, Schilddrüsen- oder adoptierter Orphan-Rezeptor?
• Rekrutiert die Ligandenbindung Koaktivatoren (Transkription aktivierend) oder Korepressoren (Transkription unterdrückend)?
• Welche Antwortelemente und Zielgene werden infolgedessen reguliert?
• Warum führt die Notwendigkeit der Neusynthese von Proteinen zu einem langsamen Wirkungsbeginn und -ende?

Key concepts

• Liganden-aktivierter Transkriptionsfaktor
• Hormon-Antwortelement
• Rekrutierung von Koaktivatoren und Korepressoren
• Steroidhormonrezeptoren
• Adoptierte Orphan-Rezeptoren
• Genomische (transkriptionelle) Wirkung
• Verzögerter Wirkungsbeginn und -ende

Mechanisms

Nukleare Rezeptoren teilen eine modulare Struktur mit einer Liganden-bindenden Domäne und einer DNA-bindenden Domäne. Ein lipophiler Ligand durchquert die Zellmembran und bindet an die Liganden-bindende Domäne des Rezeptors, wodurch sich dessen Konformation ändert. Der aktivierte Rezeptor bindet spezifische DNA-Sequenzen (Antwortelemente) an Zielgenen und rekrutiert Koaktivator- oder Korepressor-Komplexe, die das Chromatin umgestalten und die Transkriptionsmaschinerie aktivieren, um die Transkription dieser Gene zu erhöhen oder zu verringern. Die veränderte Transkription verändert die zelluläre Proteinausstattung, was den pharmakologischen Effekt hervorruft. Da dies von Transkription und Translation abhängt, entwickelt sich die Reaktion über Stunden bis Tage und hält nach Absetzen des Medikaments an, bis die betroffenen Proteine abgebaut werden – ein Merkmal, das die genomische Arzneimittelwirkung von den schnellen Effekten von Kanal- und Oberflächenrezeptor-Medikamenten unterscheidet (Mangelsdorf 1995; Moore 2006; Brunton 2018).

Clinical relevance

Nukleare Rezeptor-gerichtete Medikamente umfassen wichtige Klassen, die über Steroid-, Schilddrüsen- und verwandte Rezeptoren wirken, und ihre langsame, transkriptionsabhängige Wirkung erklärt sowohl ihren verzögerten Wirkungseintritt als auch ihre anhaltenden Effekte. Das Wissen, dass der Mechanismus transkriptionell ist, hilft zu erklären, warum Vorteile und Nebenwirkungen Zeit brauchen können, um aufzutreten. Dieses Thema beschreibt die molekulare Basis von nuklearen Rezeptor-Medikamenten zu Referenz- und Bildungszwecken und gibt keine Dosierungs- oder Behandlungsempfehlungen.

Evidence & guidelines

Die Struktur und Klassifikation der nukleären Rezeptor-Superfamilie sind in grundlegenden Übersichten (Mangelsdorf 1995) dargelegt, und die Rolle der Familie als Quelle für Arzneimittelziele wird in pharmakologischen Übersichten (Moore 2006) zusammengefasst. Zielklassen-Übersichten ordnen nukleare Rezeptoren unter den etablierten Familien von Arzneimittelzielen ein (Overington 2006), und Standard-Pharmakologie-Lehrbücher beschreiben den transkriptionellen Mechanismus dieser Wirkstoffe (Brunton 2018).

History

Die molekulare Ära der nukleären Rezeptor-Pharmakologie begann mit der Klonierung der Steroid- und Schilddrüsenhormonrezeptoren in den 1980er Jahren, die eine große Superfamilie verwandter Liganden-aktivierter Transkriptionsfaktoren offenbarte, einschließlich vieler anfänglich verwaister Rezeptoren, deren Liganden später identifiziert wurden (Mangelsdorf 1995). Dieser Rahmen fasste die Hormon- und Vitaminwirkung als Liganden-kontrollierte Genregulation neu und definierte nukleare Rezeptoren als eine eigenständige Klasse von Arzneimittelzielen (Moore 2006).

Debates

Können selektive Rezeptormodulatoren nützliche von schädlichen genregulatorischen Effekten trennen?

Da ein einzelner nukleärer Rezeptor viele Gene in verschiedenen Geweben reguliert, werden Liganden gesucht, die in einigen Geweben als Agonisten und in anderen als Antagonisten wirken (selektive Modulatoren), um erwünschte von unerwünschten Effekten zu trennen; wie vollständig dies erreicht werden kann, bleibt eine offene Frage.

Seminal works

• mangelsdorf-1995
• moore-2006

Frequently asked questions

Warum wirken Medikamente, die auf nukleäre Rezeptoren wirken, langsam?

Ihre Wirkung hängt von der Veränderung der Gentranskription und der anschließenden Synthese neuer Proteine ab, was Stunden bis Tage dauert; dies steht im Gegensatz zu Kanal- oder Oberflächenrezeptor-Medikamenten, die bestehende Moleküle verändern und innerhalb von Sekunden bis Minuten wirken.

Wie verändert ein nukleärer Rezeptor die Genexpression, sobald ein Medikament an ihn bindet?

Die Bindung verändert die Form des Rezeptors, sodass er an spezifische DNA-Antwortelemente bindet und Koaktivator- oder Korepressor-Proteine rekrutiert, die dann die Transkription der assoziierten Gene erhöhen oder verringern.