Interferenz von Signaltransduktionswegen

Zellen wandeln Signale an ihrer Oberfläche durch Signaltransduktionswege in interne Reaktionen um: Ein Rezeptor detektiert einen chemischen Botenstoff und löst eine Kaskade intrazellulärer Ereignisse aus, die das Signal verstärkt und weiterleitet. Viele Medikamente wirken, indem sie in diese Kaskaden eingreifen – als Agonisten oder Antagonisten an Zelloberflächenrezeptoren wie G-Protein-gekoppelten Rezeptoren oder als Inhibitoren von Signalenzymen wie Proteinkinasen. Durch die Interferenz mit der Transduktion kann ein Medikament die Reaktion einer Zelle auf ihre Umgebung innerhalb von Sekunden bis Minuten umgestalten.

Definition

Interferenz von Signaltransduktionswegen ist die Veränderung der intrazellulären Signalkaskade einer Zelle durch ein Medikament, das an einem Signalrezeptor oder Signalenzym wirkt und die sekundären Botenstoffe und nachgeschalteten Effektoren verändert, die ein extrazelluläres Signal in eine zelluläre Reaktion umwandeln.

Scope

Dieses Thema behandelt, wie Medikamente in die intrazelluläre Signalübertragung eingreifen: die Wirkung an G-Protein-gekoppelten Rezeptoren und den von ihnen gesteuerten sekundären Botenstoffen, die Hemmung von Rezeptor- und intrazellulären Tyrosin- und Serin/Threoninkinasen sowie die umfassendere Idee der Kaskadenverstärkung und Rückkopplung. Es behandelt die Signaltransduktionsinterferenz als molekularen Mechanismus der Arzneimittelwirkung zu Referenzzwecken, nicht als Leitfaden für die klinische Anwendung signalgesteuerter Medikamente.

Core questions

• An welchem Knotenpunkt des Signalwegs wirkt das Medikament – am Rezeptor, einem Transducer (G-Protein) oder einem nachgeschalteten Enzym wie einer Kinase?
• Initiiert, verstärkt oder blockiert das Medikament das Signal?
• Welche sekundären Botenstoffe und Effektoren übertragen das Signal, nachdem das Medikament gewirkt hat?
• Wie beeinflusst die Kaskadenverstärkung die Dosis-Wirkungs-Beziehung und den Zeitverlauf der Wirkung?

Key concepts

• G-Protein-gekoppelter Rezeptor (GPCR)
• Rezeptor-Tyrosinkinase
• Sekundärer Botenstoff (cAMP, Kalzium, IP3)
• Signalverstärkung
• Kinasehemmung
• Agonismus und Antagonismus
• Biased Signalling
• Negative Rückkopplung

Mechanisms

Ein Oberflächenrezeptor, der seinen Botenstoff bindet, ändert seine Form und bindet intrazelluläre Partner, wodurch eine Kaskade ausgelöst wird. Bei G-Protein-gekoppelten Rezeptoren schaltet der aktivierte Rezeptor heterotrimere G-Proteine ein, die Effektor-Enzyme und Ionenkanäle regulieren und sekundäre Botenstoffe wie cyclisches AMP, Inositoltrisphosphat und Kalzium erzeugen; ein aktivierter Rezeptor kann viele G-Proteine einschalten, wodurch das Signal verstärkt wird. Rezeptor-Tyrosinkinasen dimerisieren und autophosphorylieren stattdessen, rekrutieren Adapter, die Phosphorylierungskaskaden auslösen. Medikamente greifen an mehreren Stellen ein: Agonisten und Antagonisten an GPCRs initiieren oder blockieren den ersten Schritt; kleine Moleküle können die katalytische Aktivität von Rezeptor- oder intrazellulären Kinasen hemmen und so die Kaskade nachgeschaltet des Rezeptors stoppen. Da Kaskaden verstärkt und durch Rückkopplung geformt werden, ist die Beziehung zwischen Medikamentenbelegung und zellulärer Reaktion oft nicht-linear, und einige Liganden aktivieren selektiv bestimmte Zweige eines Signalwegs (biased signalling) (Pierce 2002; Cohen 2002; Niswender 2010).

Clinical relevance

Medikamente, die auf die Signaltransduktion wirken, umfassen einen Großteil der Pharmakologie, von Rezeptoragonisten und -antagonisten, die in vielen Fachgebieten eingesetzt werden, bis hin zu Kinaseinhibitoren, die in der Onkologie und bei Entzündungen verwendet werden. Das Verständnis, wo ein Medikament in eine Signalkaskade eingreift, hilft, sein Wirkungsspektrum und die Grundlage einiger Nebenwirkungen zu erklären. Dieses Thema beschreibt die molekulare Basis signalgesteuerter Medikamente zu Referenz- und Bildungszwecken und bietet keine Dosierungs- oder Behandlungsrichtlinien.

Evidence & guidelines

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren gehören zu den am häufigsten genutzten Wirkstoffzielen, und ihre Signalarchitektur wird in der molekularen Pharmakologieliteratur (Pierce 2002; Niswender 2010) besprochen. Der Aufstieg von Proteinkinasen als wichtige Zielklasse ist in zielorientierten Übersichten (Cohen 2002) dokumentiert, und Zielklassenübersichten quantifizieren den Anteil von Medikamenten, die über Signalrezeptoren und Enzyme wirken (Overington 2006).

History

Das Konzept der intrazellulären Signaltransduktion entstand mit der Entdeckung von cyclischem AMP als sekundärem Botenstoff in den späten 1950er Jahren und der anschließenden Aufklärung von G-Proteinen und rezeptorgekoppelten Kaskaden. Die molekulare Charakterisierung von Sieben-Transmembran-Rezeptoren und Proteinkinasen machte diese Kaskaden zu definierten Wirkstoffzielen, was in der Ära der rezeptor- und kinasengerichteten Therapeutika gipfelte (Pierce 2002; Cohen 2002).

Debates

Können voreingenommene Signalwege sicherere Medikamente hervorbringen?

Einige Liganden aktivieren bevorzugt einen Zweig der Signalübertragung eines Rezeptors (z. B. G-Protein- versus Arrestin-Signalwege), was die Hoffnung weckt, nützliche von schädlichen Wirkungen trennen zu können; ob diese Voreingenommenheit zuverlässig zu einem besseren therapeutischen Profil führt, bleibt umstritten.

Seminal works

• pierce-2002
• cohen-2002

Frequently asked questions

Was ist ein sekundärer Botenstoff?

Es ist ein intrazelluläres Molekül, wie cyclisches AMP oder Kalzium, dessen Konzentration sich ändert, wenn ein Oberflächenrezeptor aktiviert wird; es trägt und verstärkt das Signal vom Rezeptor zu nachgeschalteten Effektoren innerhalb der Zelle.

Wie stören Kinaseinhibitoren die Signalübertragung?

Proteinkinasen leiten Signale weiter, indem sie Zielproteine phosphorylieren. Ein Kinaseinhibitor blockiert diesen katalytischen Schritt, so dass die Signalkaskade nachgeschaltet des Rezeptors, der die Kinase normalerweise aktivieren würde, unterbrochen wird.