Enzyminhibition und katalytische Mechanismen

Viele Medikamente wirken, indem sie Enzyme hemmen – Proteine, die die chemischen Reaktionen des Stoffwechsels und der Signalübertragung katalysieren. Durch die Bindung an oder in der Nähe der katalytischen (aktiven) Stelle eines Enzyms verlangsamt oder stoppt ein Inhibitor die vom Enzym katalysierte Reaktion, wodurch sich die Konzentrationen von Substraten und Produkten ändern und somit eine pharmakologische Wirkung erzielt wird. Enzyminhibitoren stellen eine der größten Klassen vermarkteter Medikamente dar, und die Kinetik ihrer Bindung an den katalytischen Apparat prägt sowohl ihre Potenz als auch ihre Wirkdauer.

Definition

Enzyminhibition ist die Reduktion der katalytischen Aktivität eines Enzyms durch ein Molekül (den Inhibitor), das an das Enzym bindet, typischerweise an oder angrenzend an die katalytische Stelle, wodurch die Rate, mit der Substrat in Produkt umgewandelt wird, verringert wird.

Scope

Dieses Thema behandelt, wie Medikamente die Enzymkatalyse beeinflussen: die Struktur der katalytischen Stelle, die wichtigsten kinetischen Klassen der Inhibition (kompetitiv, nicht-kompetitiv, unkompetitiv), reversible versus irreversible und langsam reversible Bindung sowie die Konsequenzen dieser Bindungsmodi für Selektivität und Wirkdauer. Es behandelt die Enzyminhibition als molekularen Wirkmechanismus von Medikamenten zu Referenzzwecken, nicht als Leitfaden für die klinische Anwendung eines Inhibitors.

Core questions

• Wo am Enzym bindet der Inhibitor, und besetzt oder blockiert er die katalytische Stelle?
• Ist die Inhibition kinetisch kompetitiv, nicht-kompetitiv oder unkompetitiv?
• Ist die Bindung reversibel, langsam reversibel oder kovalent und irreversibel?
• Wie bestimmen Bindungsmodus und Verweildauer Potenz und Wirkdauer?

Key concepts

• Katalytische (aktive) Stelle
• Kompetitive Inhibition
• Nicht-kompetitive Inhibition
• Unkompetitive Inhibition
• Reversible vs. irreversible Inhibition
• Kovalente (mechanismusbasierte) Inhibition
• Übergangszustandsanalogon
• Verweildauer und langsame Ablöserate

Mechanisms

Ein Enzym beschleunigt eine Reaktion, indem es sein Substrat an einer katalytischen Stelle bindet und den Übergangszustand der Reaktion stabilisiert. Ein Inhibitor reduziert diese Aktivität, indem er an das Enzym bindet und die Substratumsatzrate beeinträchtigt. Bei der kompetitiven Inhibition konkurriert der Inhibitor mit dem Substrat um die katalytische Stelle, sodass seine Wirkung durch Erhöhung der Substratkonzentration überwunden werden kann. Bei der nicht-kompetitiven und unkompetitiven Inhibition bindet der Inhibitor an eine andere Stelle oder an den Enzym-Substrat-Komplex, wodurch die maximale katalytische Rate gesenkt wird. Inhibitoren können reversibel binden, oder sie können kovalent oder mit einer sehr langsamen Ablöserate binden, wobei die Wirkung anhält, bis neues Enzym synthetisiert wird – eine lange Verweildauer, die die Wirkdauer von der Plasmakonzentration des Medikaments entkoppelt. Übergangszustandsanaloga sind besonders potent, da sie die eigene katalytische Strategie des Enzyms nutzen, indem sie die hochaffine Geometrie des Übergangszustands nachahmen (Copeland 2013; Swinney 2004; Katzung 2020).

Clinical relevance

Enzyminhibition erklärt die Wirkung mehrerer der am häufigsten verwendeten Medikamentenklassen, und ihre kinetischen Merkmale erklären klinisch relevante Verhaltensweisen – zum Beispiel, warum ein kovalenter oder langsam reversibler Inhibitor lange wirken kann, nachdem er aus dem Blut eliminiert wurde. Dieses Thema beschreibt die molekulare und kinetische Grundlage von Enzyminhibitoren zu Referenz- und Bildungszwecken; es liefert keine Dosierungs- oder Verschreibungsanweisungen.

Evidence & guidelines

Studien zugelassener Medikamente zeigen, dass Enzyme eine der größten Klassen molekularer Zielstrukturen sind (Overington 2006). Der Zusammenhang zwischen Bindungsmechanismus – insbesondere langsamer Ablöserate und kovalenter Bindung – und therapeutischem Erfolg wird in mechanistischen Pharmakologie-Übersichten untersucht (Swinney 2004), und der kinetische Rahmen zur Bewertung von Inhibitoren ist in Standardwerken dargelegt (Copeland 2013).

History

Die quantitative Beschreibung der Enzyminhibition entwickelte sich aus der Enzymkinetik des frühen 20. Jahrhunderts (dem Michaelis-Menten-Modell) und wurde auf die heute verwendeten kompetitiven, nicht-kompetitiven und unkompetitiven Muster erweitert. Spätere Arbeiten betonten, dass die Rate der Inhibitorbindung und -freisetzung – nicht nur die Gleichgewichtsaffinität – die Dauer der Medikamentenwirkung bestimmt, wodurch die Aufmerksamkeit auf kovalente und langsam reversible Inhibition neu ausgerichtet wurde (Copeland 2013; Swinney 2004).

Debates

Sind kovalente und irreversible Enzyminhibitoren wünschenswerte Medikamente?

Kovalente oder langsam reversible Bindung kann verlängerte, zielgerichtete Effekte unabhängig von der Plasmakonzentration bewirken, wirft aber Bedenken hinsichtlich der Off-Target-Reaktivität und der Schwierigkeit der Umkehrung des Effekts auf; die Abwägung ist eine fortlaufende Designentscheidung in der mechanistischen Pharmakologie.

Seminal works

• swinney-2004
• copeland-2013

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen kompetitiver und nicht-kompetitiver Enzyminhibition?

Ein kompetitiver Inhibitor konkurriert mit dem Substrat um die katalytische Stelle, sodass seine Wirkung durch mehr Substrat überwunden werden kann. Ein nicht-kompetitiver Inhibitor bindet an einer anderen Stelle und senkt die maximale Enzymrate auf eine Weise, die durch Zugabe von Substrat nicht vollständig umgekehrt werden kann.

Warum kann ein irreversibler Enzyminhibitor lange wirken, nachdem das Medikament den Blutkreislauf verlassen hat?

Da er das Enzym kovalent oder mit einer sehr langsamen Ablöserate bindet, bleibt das betroffene Enzym inaktiviert, bis die Zelle neues Enzym synthetisiert, sodass die Wirkung die Anwesenheit des Medikaments im Plasma überdauert.