Wirkmechanismus von Sexualsteroiden und nukleäre Rezeptoren

Sexualsteroide – Androgene, Östrogene und Gestagene – sind lipidlösliche Hormone, die hauptsächlich wirken, indem sie in Zielzellen eindringen und intrazelluläre nukleäre Rezeptoren binden. Der Hormon-Rezeptor-Komplex reguliert die Gentranskription, sodass ein zirkulierendes Steroid in gewebespezifische Veränderungen der Genexpression einer Zelle übersetzt wird.

Definition

Der Wirkmechanismus von Sexualsteroiden ist der Prozess, durch den Gonadensteroidhormone, hauptsächlich durch Bindung an nukleäre Hormonrezeptoren, die Gentranskription in Zielzellen regulieren und gewebespezifische physiologische Effekte hervorrufen.

Scope

Dieses Thema behandelt, wie Gonadensteroidhormone ihre Wirkungen entfalten: die Familie der nukleären Steroidrezeptoren, den klassischen genomischen Mechanismus der Transkriptionsregulation, die Existenz von mehr als einem Östrogenrezeptor und das Konzept der gewebeselektiven Rezeptormodulation. Es handelt sich um eine Referenzdarstellung der molekularen Physiologie, nicht um eine klinische Leitlinie.

Key concepts

• Nukleäre Hormonrezeptor-Superfamilie
• Liganden-aktivierte Transkriptionsfaktoren
• Hormon-Antwort-Elemente in der DNA
• Koaktivatoren und Korepressoren
• Östrogenrezeptoren Alpha und Beta
• Androgen- und Progesteronrezeptoren
• Gewebeselektive Rezeptormodulation (SERMs)

Key theories

Genomisches (nukleär-rezeptorisches) Modell der Steroidwirkung

Steroidhormone binden intrazelluläre nukleäre Rezeptoren, die als Liganden-aktivierte Transkriptionsfaktoren wirken, Hormon-Antwort-Elemente in der DNA binden und Koregulatoren rekrutieren, um Zielgene an- oder abzuschalten.

Mechanisms

Da sie lipophil sind, durchqueren Sexualsteroide die Zellmembran und binden Rezeptoren der nukleären Hormonrezeptor-Superfamilie. Wie von Beato und Kollegen beschrieben, fungiert der aktivierte Rezeptor als Transkriptionsfaktor: Er bindet spezifische Hormon-Antwort-Elemente in der DNA und rekrutiert Koaktivator- oder Korepressorproteine, die die Transkription von Zielgenen erhöhen oder verringern. Die Östrogensignalisierung ist komplexer als ein einzelner Rezeptor, da Kuiper und Kollegen einen zweiten Östrogenrezeptor (ER-beta) neben dem lange bekannten ER-alpha klonierten, und die beiden Rezeptoren sich in Gewebeverteilung und Wirkungen unterscheiden, wie in nachfolgenden Übersichten zur Östrogenwirkung zusammengefasst. Das gewebeabhängige Gleichgewicht von Rezeptor-Subtypen und Koregulatoren erklärt, wie selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren in einigen Geweben als Agonisten und in anderen als Antagonisten wirken können. Einige schnelle Steroidwirkungen beinhalten membrangebundene Signalwege, die den genomischen Weg ergänzen.

Clinical relevance

Der nukleäre Rezeptormechanismus erklärt, warum ein einzelnes zirkulierendes Sexualsteroid in verschiedenen Geweben unterschiedliche Wirkungen hervorruft und warum pharmakologische Wirkstoffe gewebeselektiv gestaltet werden können. Das Verständnis von Rezeptor-Subtypen und Koregulatoren ist zentral für die Interpretation, wie Sexualsteroide die Physiologie beeinflussen. Dieser Eintrag beschreibt die molekulare Physiologie und die Evidenzbasis und ist keine Grundlage für diagnostische oder therapeutische Entscheidungen.

History

Die Erkenntnis, dass Steroidhormone über intrazelluläre Rezeptoren wirken, die die Gentranskription regulieren, war ein großer Fortschritt der molekularen Endokrinologie des späten 20. Jahrhunderts, der im Konzept der nukleären Rezeptor-Superfamilie konsolidiert wurde. Die Klonierung eines zweiten Östrogenrezeptors, ER-beta, im Jahr 1996 revidierte die lange Zeit vertretene Ansicht eines einzelnen Rezeptors für die Östrogenwirkung und veranlasste eine Neubewertung, wie Östrogene und selektive Modulatoren in verschiedenen Geweben wirken.

Key figures

• Miguel Beato
• Jan-Ake Gustafsson
• George Kuiper
• Pierre Chambon

Seminal works

• beato-1995
• kuiper-1996
• nilsson-2001

Frequently asked questions

Wie verändern Sexualsteroidhormone das Zellverhalten?

Sie treten in Zielzellen ein und binden nukleäre Rezeptoren, die als Transkriptionsfaktoren wirken und spezifische Gene an- oder abschalten, was die Reaktion der Zelle hervorruft.

Warum gibt es zwei Östrogenrezeptoren?

Nachdem der ursprüngliche Östrogenrezeptor (ER-alpha) bekannt war, wurde 1996 ein zweiter Rezeptor, ER-beta, kloniert; die beiden haben unterschiedliche Gewebeverteilungen und Rollen, was die vielfältigen Wirkungen von Östrogenen erklärt.