Wirkmechanismus von Sexualsteroiden

Sexualsteroide – Androgene, Östrogene und Progestine – wirken hauptsächlich, indem sie intrazelluläre Rezeptoren binden, die zur Superfamilie der nukleären Rezeptoren gehören. Der hormongebundene Rezeptor fungiert als Liganden-aktivierter Transkriptionsfaktor, der spezifische DNA-Antwortelemente bindet, um die Expression von Zielgenen zu regulieren; dieser genomische Mechanismus erklärt die langsamen, anhaltenden Wirkungen von Sexualsteroiden, neben schnelleren nicht-genomischen Aktionen.

Definition

Der Wirkmechanismus von Sexualsteroiden ist die Art und Weise, wie Androgene, Östrogene und Progestine ihre Wirkungen entfalten, hauptsächlich durch Bindung an Rezeptoren der nukleären Superfamilie, die als Liganden-aktivierte Transkriptionsfaktoren die Genexpression regulieren, ergänzt durch schnelle nicht-genomische Signalübertragung.

Scope

Das Thema umfasst die Superfamilie der nukleären Rezeptoren und ihre modulare Struktur, den genomischen Mechanismus der Steroidwirkung durch DNA-Antwortelemente und Koregulatoren, die rezeptorspezifische Signalübertragung für Östrogen und Androgen sowie die Existenz schneller nicht-genomischer Effekte. Es handelt sich um ein physiologisches Referenzthema und bietet keine klinische Anleitung.

Core questions

• Wie verändern Steroidhormone die Genexpression in Zielzellen?
• Wie ist die modulare Struktur nukleärer Steroidrezeptoren aufgebaut?
• Wie bestimmen Antwortelemente und Koregulatoren die transkriptionelle Antwort?
• Wie unterscheiden sich nicht-genomische Aktionen vom klassischen genomischen Signalweg?

Key concepts

• Superfamilie der nukleären Rezeptoren
• Liganden-bindende und DNA-bindende Domänen
• Hormon-Antwortelemente
• Coaktivatoren und Corepressoren
• Östrogenrezeptoren (ERalpha und ERbeta)
• Androgenrezeptor
• Genomische versus nicht-genomische Wirkung

Key theories

Superfamilie der nukleären Rezeptoren

Steroidrezeptoren sind Mitglieder einer konservierten Superfamilie von Liganden-aktivierten Transkriptionsfaktoren mit einer modularen Domänenstruktur (Liganden-bindende und DNA-bindende Domänen), sodass diverse Steroide Gene durch eine gemeinsame molekulare Logik regulieren.

Genomische Genregulation durch Steroidrezeptoren

Hormongebundene Rezeptoren binden spezifische Hormon-Antwortelemente in Zielgenen und rekrutieren Koregulatoren, um die Transkription zu aktivieren oder zu unterdrücken, den klassischen genomischen Mechanismus, der den dauerhaften Wirkungen von Sexualsteroiden zugrunde liegt.

Mechanisms

Lipophile Sexualsteroide durchqueren die Plasmamembran und binden intrazelluläre Rezeptoren der Steroid-/Schilddrüsenhormon-Rezeptor-Superfamilie, die eine modulare Architektur mit einer zentralen DNA-bindenden Domäne und einer C-terminalen Liganden-bindenden Domäne aufweisen (Evans, 1988; Mangelsdorf et al., 1995). Die Ligandenbindung aktiviert den Rezeptor, der spezifische Hormon-Antwortelemente in den regulatorischen Regionen der Zielgene bindet und Coaktivator- oder Corepressor-Komplexe rekrutiert, um die Transkription zu verstärken oder zu unterdrücken (Beato, 1989). Östrogen wirkt über zwei Rezeptorsubtypen, ERalpha und ERbeta, mit unterschiedlichen Gewebeverteilungen und Zielgenen (Nilsson et al., 2001), und Androgene wirken über den Androgenrezeptor, dessen Mutationen ein Spektrum von Androgeninsensitivitäts-Phänotypen hervorrufen, die die zentrale Rolle des Rezeptors verdeutlichen (Quigley et al., 1995). Zusätzlich zu diesem genomischen Signalweg lösen Sexualsteroide schnelle nicht-genomische Signalübertragungen aus, die keine neue Gentranskription erfordern.

Clinical relevance

Das Wissen um die molekulare Wirkweise von Sexualsteroiden liefert die physiologische Grundlage für das Verständnis von Zielgewebeantworten und den Folgen von Rezeptordefekten, wie der Androgeninsensitivität. Der Eintrag ist eine pädagogische Referenz zum Mechanismus; er ist nicht präskriptiv und keine Grundlage für Diagnose oder Behandlung.

History

Die Klonierung von Steroidrezeptoren in den 1980er Jahren zeigte, dass sie zu einer großen Superfamilie von Liganden-aktivierten Transkriptionsfaktoren mit einem gemeinsamen modularen Aufbau gehören (Evans, 1988), und der genomische Mechanismus der Transkriptionsregulation durch Hormon-Antwortelemente wurde bald darauf formuliert (Beato, 1989). Eine Übersicht, die das zweite Jahrzehnt der Superfamilie markierte, konsolidierte das Feld (Mangelsdorf et al., 1995), und die Entdeckung eines zweiten Östrogenrezeptors verfeinerte das Verständnis der Östrogenwirkung (Nilsson et al., 2001).

Debates

Wie wichtig sind nicht-genomische im Vergleich zu genomischen Aktionen?

Das physiologische Gewicht der schnellen, membrangebundenen nicht-genomischen Steroid-Signalübertragung im Vergleich zum klassischen genomischen Signalweg und die Identität der sie vermittelnden Rezeptoren bleiben Bereiche der fortgesetzten Forschung.

Key figures

• Ronald Evans
• Miguel Beato
• Jan-Ake Gustafsson
• David Mangelsdorf

Seminal works

• evans-1988
• beato-1989
• mangelsdorf-1995

Frequently asked questions

Wie verändern Sexualsteroide das Zellverhalten?

Sie binden intrazelluläre Rezeptoren der nukleären Superfamilie, die als Liganden-aktivierte Transkriptionsfaktoren fungieren, DNA-Antwortelemente binden und Koregulatoren rekrutieren, um Zielgene an- oder abzuschalten, was die Proteinproduktion der Zelle verändert.

Wirken Sexualsteroide nur durch Veränderung der Genexpression?

Der klassische Signalweg ist die genomische Transkriptionsregulation, aber Sexualsteroide erzeugen auch schnelle nicht-genomische Effekte, die zu schnell auftreten, um von neuer Gentranskription abzuhängen.