Wachstumsfaktoren und Rezeptor-Signalwege

Wachstumsfaktoren sind sezernierte Signalproteine, die an Zelloberflächenrezeptoren binden und Zellen zur Proliferation, zum Überleben, zur Migration oder zur Differenzierung anleiten. In der Entwicklung übermittelt eine kleine Anzahl konservierter Signalwege – einschließlich der Rezeptortyrosinkinase-Signalwege, die durch Fibroblasten und andere Wachstumsfaktoren aktiviert werden, zusammen mit Wnt, Hedgehog, Notch und der TGF-beta/BMP-Superfamilie – Informationen zwischen Zellen und Geweben. Durch die Kopplung extrazellulärer Signale an Veränderungen der Genexpression koordinieren Wachstumsfaktor- und Rezeptor-Signalwege den Aufbau des Embryos.

Definition

Wachstumsfaktoren sind sezernierte Polypeptide, die an spezifische Zelloberflächenrezeptoren binden, um Zellproliferation, Überleben, Migration und Differenzierung zu regulieren; Rezeptor-Signalwege sind die molekularen Relais, die das resultierende Signal vom Rezeptor zu intrazellulären Effektoren und Genexpressionsänderungen weiterleiten.

Scope

Der Eintrag behandelt, wie Wachstumsfaktoren ihre Rezeptoren aktivieren, die wichtigsten entwicklungsbedingten Signalwege und wie sie Signale zum Zellkern weiterleiten, sowie die wiederkehrenden Prinzipien der Wiederverwendung, Integration und kontextabhängigen Reaktion von Signalwegen. Er behandelt die entwicklungsbedingte Signalübertragung als molekulares Thema und dient als Referenz und zur Bildung, nicht als klinische Leitlinie.

Core questions

• Wie aktivieren Wachstumsfaktoren ihre Zelloberflächenrezeptoren?
• Welches sind die wichtigsten Signalwege, die während der Entwicklung genutzt werden?
• Wie wird ein extrazelluläres Signal in Veränderungen der Genexpression umgewandelt?
• Warum werden dieselben Signalwege in vielen Geweben wiederverwendet, und wie wird Spezifität erreicht?

Key concepts

• Ligand-Rezeptor-Bindung und Rezeptoraktivierung
• Rezeptortyrosinkinasen und die RAS-MAPK-Kaskade
• Wnt/Beta-Catenin-Signalübertragung
• Hedgehog-Signalübertragung
• Notch und direkte Zell-Zell-Signalübertragung
• TGF-beta/BMP-Superfamilien-Signalübertragung
• Signalintegration und kontextabhängige Reaktion

Key theories

Rezeptortyrosinkinase-Signaltransduktion

Viele Wachstumsfaktoren wirken über Rezeptortyrosinkinasen, deren Liganden-induzierte Dimerisierung die Autophosphorylierung und Rekrutierung intrazellulärer Effektoren auslöst, wodurch das Signal über Kaskaden wie den RAS-MAPK-Signalweg weitergeleitet wird, um die Genexpression und das Zellverhalten zu steuern.

Ein konservierter Werkzeugkasten entwicklungsbedingter Signalwege

Die Entwicklung beruht auf einem kleinen, konservierten Satz von Signalwegen – Rezeptortyrosinkinase/FGF, Wnt, Hedgehog, Notch und TGF-beta/BMP –, die gewebe- und stadienübergreifend wiederverwendet werden, wobei der zelluläre Kontext die Reaktion bestimmt.

Mechanisms

Die Wachstumsfaktor-Signalübertragung beginnt, wenn ein sezernierter Ligand an einen spezifischen Zelloberflächenrezeptor bindet und dabei die Konformation oder den Oligomerisierungszustand des Rezeptors ändert. Bei Rezeptortyrosinkinasen fördert die Ligandenbindung die Rezeptordimerisierung und Autophosphorylierung, wodurch Andockstellen entstehen, die Adapter- und Effektorproteine rekrutieren und intrazelluläre Kaskaden wie den RAS-MAPK-Signalweg auslösen, die die Genexpression verändern. Andere entwicklungsbedingte Signalwege leiten Signale nach einer anderen Logik weiter: Wnt-Liganden stabilisieren Beta-Catenin, sodass es in den Zellkern gelangen und die Transkription regulieren kann; die Hedgehog-Signalübertragung steuert die Prozessierung und Aktivität von GLI-Transkriptionsfaktoren; Notch wird durch direkten Kontakt mit einem Liganden auf einer benachbarten Zelle aktiviert, wodurch ein intrazelluläres Fragment freigesetzt wird, das die Transkription reguliert; und die TGF-beta/BMP-Superfamilie signalisiert über Rezeptor-Serin/Threonin-Kinasen, die SMAD-Transkriptionsfaktoren aktivieren. Über diese Signalwege hinweg wird derselbe molekulare Werkzeugkasten in verschiedenen Geweben wiederverwendet, und die Spezifität ergibt sich aus dem zellulären Kontext, Kombinationen von Signalen und Rückkopplungen, die die Reaktion integrieren und zeitlich steuern.

Clinical relevance

Die Wachstumsfaktor-Signalwege, die den Embryo aufbauen, sind auch bei Mutationen an angeborenen Störungen und bei Dysregulation an Krebs beteiligt, und sie sind Gegenstand intensiven biomedizinischen Interesses. Dieser Eintrag beschreibt Signalmechanismen zu Referenz- und Bildungszwecken und ist keine Grundlage für Diagnose oder Behandlung.

Evidence & guidelines

Evidenz stammt aus der Biochemie, Strukturbiologie, Genetik und Zellbiologie in Modellsystemen, die Liganden, Rezeptoren und nachgeschaltete Kaskaden definierten, zusammengefasst in Übersichtsartikeln und Lehrbüchern und nicht in klinischen Leitlinien.

History

Die Identifizierung von Wachstumsfaktoren und ihren Rezeptoren in der zweiten Hälfte des zwanzigsten Jahrhunderts etablierte, dass Zellen über sezernierte Proteine, die auf Oberflächenrezeptoren wirken, kommunizieren. Die Entdeckung, dass viele solcher Rezeptoren Tyrosinkinasen sind, verknüpfte extrazelluläre Signale mit definierten intrazellulären Kaskaden, und die genetische Analyse der Entwicklung bei Fliegen, Würmern und Wirbeltieren zeigte, dass ein kleiner, konservierter Satz von Signalwegen – Wnt, Hedgehog, Notch, TGF-beta/BMP und Rezeptortyrosinkinase-Signalübertragung – während der gesamten Embryogenese wiederverwendet wird.

Key figures

• Joseph Schlessinger
• Mark Lemmon
• Roel Nusse
• Spyros Artavanis-Tsakonas
• Norbert Perrimon

Seminal works

• lemmon-schlessinger-2010
• perrimon-2012
• artavanis-tsakonas-1999

Frequently asked questions

Wie verändert ein Wachstumsfaktor außerhalb der Zelle die Gene, die die Zelle exprimiert?

Der Wachstumsfaktor bindet an einen Oberflächenrezeptor, der eine intrazelluläre Signalkaskade aktiviert, die mit der Modifikation von Transkriptionsfaktoren endet, sodass das extrazelluläre Signal Schritt für Schritt in Veränderungen der Genexpression umgewandelt wird.

Warum steuern so wenige Signalwege so viele Entwicklungsereignisse?

Ein kleiner Satz konservierter Signalwege wird in verschiedenen Geweben und Stadien wiederverwendet, und dasselbe Signal kann je nach zellulärem Kontext, Vorgeschichte und der Kombination der empfangenen Signale unterschiedliche Ergebnisse hervorrufen.