Zellmigration und Epithelial-Mesenchymale Transition

Der Aufbau eines Embryos erfordert Zellbewegung, und eine entscheidende Methode, wie Zellen die Fähigkeit zur Bewegung erlangen, ist die Epithelial-Mesenchymale Transition (EMT). Dabei verlieren fest verbundene Epithelzellen ihre Zell-Zell-Verbindungen und ihre apikal-basale Polarität und erwerben die migratorischen, invasiven Eigenschaften von Mesenchymzellen. EMT und der umgekehrte Prozess ermöglichen es kohäsiven Zellverbänden, einzelne Zellen freizusetzen, die zu neuen Orten wandern, wie während der Gastrulation und der Neuralleistenbildung. Zusammen positionieren EMT und gerichtete Migration Zellen neu, sodass Gewebe an den richtigen Stellen entstehen.

Definition

Die Epithelial-Mesenchymale Transition ist ein reversibles zelluläres Programm, bei dem eine Epithelzelle ihre Zellverbindungen und ihre apikal-basale Polarität verliert und einen mesenchymalen Phänotyp mit Vorder-Hinter-Polarität sowie erhöhter Motilität und Invasivität erwirbt; Zellmigration ist die daraus resultierende gerichtete Bewegung von Zellen durch den Embryo.

Scope

Der Eintrag behandelt, was EMT ist, die molekularen Ereignisse, die sie antreiben, ihre Rolle in der normalen Entwicklung und wie sich Zellen bewegen, sobald sie migratorisch werden. Er behandelt EMT und die entwicklungsbedingte Zellmigration als molekulare und zelluläre Themen und dient als Referenz und zur Bildung, nicht als klinische Leitlinie.

Core questions

• Welche molekularen Veränderungen wandeln eine Epithelzelle in eine migratorische Mesenchymzelle um?
• Welche Entwicklungsereignisse hängen von EMT und Zellmigration ab?
• Wie nehmen migrierende Zellen die Richtung wahr und erreichen ihre Ziele?
• Wie hängt die EMT in der Entwicklung mit ihrer Reaktivierung bei Krankheiten zusammen?

Key concepts

• Verlust von Zell-Zell-Verbindungen und apikal-basaler Polarität
• EMT-Transkriptionsfaktoren (Snail, Slug, Twist, ZEB)
• Herunterregulierung von E-Cadherin
• Erwerb von Motilität und Invasivität
• Mesenchymal-Epitheliale Transition (der umgekehrte Prozess)
• Neuralleistenmigration und Gastrulation
• Zytoskelett-Remodeling und Zell-Matrix-Adhäsion

Key theories

EMT als reversibles Entwicklungsprogramm

EMT ist ein koordinierter, reversibler Wechsel, bei dem Signalwege Transkriptionsfaktoren wie Snail, Slug, Twist und ZEB aktivieren, die epitheliale Gene unterdrücken und mesenchymale induzieren, wodurch Zellen sich ablösen und migrieren können und durch den umgekehrten Übergang an ihrem Zielort wieder epithelisieren.

Klassifikation der EMT-Kontexte

EMT wurde in Typen eingeteilt, die mit der Entwicklung, mit Wundheilung und Fibrose sowie mit der Krebsentwicklung assoziiert sind. Sie teilen einen gemeinsamen molekularen Kern, treten aber in unterschiedlichen biologischen Umgebungen auf, was verdeutlicht, wie ein Entwicklungsprogramm bei Krankheiten wiederverwendet wird.

Mechanisms

EMT wird durch Entwicklungssignale angetrieben – einschließlich TGF-beta/BMP, Wnt, Notch und Wachstumsfaktor-Signalwege –, die einen Kernsatz von Transkriptionsfaktoren wie Snail, Slug, Twist und ZEB aktivieren. Diese Faktoren unterdrücken epitheliale Gene, insbesondere das Zell-Zell-Adhäsionsmolekül E-Cadherin, und induzieren mesenchymale Gene, sodass die Zelle ihre Tight Junctions und Adherens Junctions abbaut, ihre apikal-basale Polarität verliert und ihr Zytoskelett umgestaltet, um eine Vorder-Hinter-Polarität anzunehmen. Die Zelle bildet dann Ausstülpungen, bildet und erneuert Adhäsionen an die extrazelluläre Matrix und bewegt sich durch koordinierte Protrusion, Anheftung und Retraktion. Im Embryo ermöglicht dies Ereignisse wie die Invagination von Zellen während der Gastrulation und die Delamination und Migration von Neuralleistenzellen, die entlang definierter Routen wandern, geleitet von extrazellulären Hinweisen, bevor sie sich differenzieren. Da EMT reversibel ist, können migrierende Zellen die umgekehrte Mesenchymal-Epitheliale Transition durchlaufen, um sich an ihrem neuen Ort wieder zu Epithelien zusammenzusetzen.

Clinical relevance

Dasselbe EMT-Programm, das die normale Morphogenese antreibt, wird bei Gewebefibrose sowie bei Krebsinvasion und Metastasierung reaktiviert, wodurch die entwicklungsbedingte EMT zu einem Referenzrahmen für das Verständnis dieser Prozesse wird. Dieser Eintrag erklärt den Mechanismus zu Referenz- und Bildungszwecken und ist keine Grundlage für Diagnose oder Behandlung.

Evidence & guidelines

Evidenz stammt aus der Zell- und Entwicklungsbiologie – Studien zur Gastrulation und Neuralleiste in Modell-Embryonen, molekulare Analyse von EMT-Transkriptionsfaktoren und Live-Imaging von migrierenden Zellen – zusammengefasst in Übersichtsartikeln und Lehrbüchern und nicht in klinischen Leitlinien.

History

Die Erkenntnis, dass embryonale Zellen zwischen epithelialen und mesenchymalen Zuständen wechseln können, entstand aus Studien zur Gastrulation und Neuralleistenmigration. In den folgenden Jahrzehnten wurde die molekulare Kontrolle der EMT definiert, mit der Identifizierung von Transkriptionsfaktoren, die E-Cadherin unterdrücken und den Übergang antreiben, und die Erkenntnis, dass das Entwicklungsprogramm bei Fibrose und Krebs wiederverwendet wird, rückte die EMT in den Fokus der biomedizinischen Aufmerksamkeit und führte zu Bemühungen, ihre Kontexte zu klassifizieren.

Debates

Ist EMT ein Alles-oder-Nichts-Schalter oder ein Spektrum intermediärer Zustände?

Es wird diskutiert, ob Zellen vollständig zwischen epithelialen und mesenchymalen Identitäten wechseln oder stabile partielle oder hybride Zustände mit gemischten Merkmalen durchlaufen, wobei zunehmend Evidenz dafür spricht, dass intermediäre Zustände häufig und funktionell wichtig sind.

Key figures

• Jean Paul Thiery
• M. Angela Nieto
• Raghu Kalluri
• Robert Weinberg
• Rik Derynck

Seminal works

• thiery-2009
• kalluri-weinberg-2009
• lamouille-2014

Frequently asked questions

Warum müssen Epithelzellen EMT durchlaufen, um zu migrieren?

Epithelzellen werden durch Zellverbindungen und apikal-basale Polarität an Ort und Stelle gehalten; EMT baut diese Merkmale ab und remodelliert das Zytoskelett, wodurch die Zelle die Vorder-Hinter-Polarität und die reduzierte Adhäsion erhält, die sie zum Ablösen und Bewegen benötigt.

Ist EMT dauerhaft?

Nein. EMT ist reversibel: Zellen, die migriert sind, können die umgekehrte Mesenchymal-Epitheliale Transition durchlaufen und sich an ihrem Zielort wieder zu epithelialem Gewebe zusammenfügen.