Genetische Heterogenität (Locus)

Locus-Heterogenität (genetisch) ist die Situation, in der Mutationen in verschiedenen Genen jeweils dieselbe klinische Störung verursachen können. Dieselbe erkennbare Krankheit kann daher aus Defekten an verschiedenen unterschiedlichen Loci resultieren, oft weil diese Gene in einem gemeinsamen Signalweg oder einer gemeinsamen Struktur wirken.

Definition

Locus-Heterogenität (eine Form der genetischen Heterogenität) ist die Entstehung derselben oder einer klinisch ähnlichen Störung durch Mutationen an zwei oder mehr verschiedenen genetischen Loci, im Gegensatz zur allelischen Heterogenität, bei der die Varianten innerhalb eines einzelnen Gens liegen.

Scope

Der Eintrag definiert Locus-Heterogenität, grenzt sie von allelischer Heterogenität ab, erklärt, warum sie aus gemeinsamen biologischen Signalwegen entsteht, und weist auf ihre Implikationen für die Genkartierung und -testung hin. Es handelt sich um ein konzeptionelles Thema innerhalb von monogenen Erkrankungen und stellt keine klinische Leitlinie dar.

Core questions

• Wie können Mutationen in verschiedenen Genen dieselbe Krankheit verursachen?
• Wie unterscheidet sich Locus-Heterogenität von allelischer Heterogenität?
• Warum konvergieren Gene in einem gemeinsamen Signalweg zu einem Phänotyp?
• Was bedeutet Locus-Heterogenität für die Genkartierung und -testung?

Key concepts

• Mehrere Krankheitsgene für einen Phänotyp
• Gemeinsame biologische Signalwege und Komplexe
• Abgrenzung von allelischer Heterogenität
• Komplikationen bei der Kopplungskartierung
• Phänotypische Konvergenz

Mechanisms

Wenn mehrere Genprodukte in demselben Signalweg, Organell oder derselben Struktur zusammenwirken, kann die Störung eines dieser Produkte die gemeinsame Funktion beeinträchtigen und einen ähnlichen Phänotyp hervorrufen, was zu Locus-Heterogenität führt. Diese Konvergenz ist der Grund, warum eine einzelne klinische Diagnose vielen kausalen Genen entsprechen kann. Retinitis pigmentosa, von Hartong und Kollegen beschrieben, ist ein klassisches Beispiel, bei dem die Krankheit aus Mutationen in einer großen Anzahl von Genen resultiert, die die Photorezeptorfunktion beeinflussen. Locus-Heterogenität erschwerte historisch die Bemühungen, Krankheitsgene mittels Kopplungsanalyse zu kartieren, da das Zusammenfassen von Familien mit derselben Diagnose, aber unterschiedlichen kausalen Loci das Signal verwässert. Wilkies Rahmenwerk zum Mutationsmechanismus ergänzt dies, indem es zeigt, dass Varianten verschiedener Gene über vergleichbare funktionelle Wege wirken können.

Clinical relevance

Locus-Heterogenität ist der Grund, warum die Diagnose der molekularen Ursache einer klinisch definierten Störung die Untersuchung vieler Gene erfordern kann, oft durch Genpanels oder breitere Sequenzierung. Sie wird hier vorgestellt, um die Komplexität von Krankheitsgenen zu erklären, und ist keine Grundlage für die Auswahl von Tests oder die Behandlung eines Individuums.

History

Als in den 1980er und 1990er Jahren Familien mit gemeinsamen Diagnosen kartiert wurden, wurde deutlich, dass eine klinische Störung in verschiedenen Familien unterschiedlichen chromosomalen Orten zugeordnet werden konnte, wodurch die Locus-Heterogenität als anerkanntes Phänomen etabliert wurde. Retinitis pigmentosa wurde zu einem prominenten Beispiel, als mehrere kausale Gene identifiziert wurden, und die Katalogisierung von Phänotyp-Serien in OMIM machte die Locus-Heterogenität zu einer Standardüberlegung in der klinischen Genetik.

Key figures

• Victor McKusick
• Thaddeus Dryja
• Eliot Berson
• Andrew Wilkie

Seminal works

• hartong-2006
• wilkie-1994

Frequently asked questions

Wie unterscheidet sich Locus-Heterogenität von allelischer Heterogenität?

Locus-Heterogenität bedeutet, dass verschiedene Gene dieselbe Störung verursachen; allelische Heterogenität bedeutet, dass verschiedene Mutationen innerhalb eines Gens sie verursachen.

Warum erschwert Locus-Heterogenität die Genkartierung?

Wenn Familien mit derselben Diagnose tatsächlich unterschiedliche kausale Gene haben, vermischt ihre Kombination in einer Kopplungsanalyse Signale von verschiedenen Loci und kann den wahren Ort verschleiern.