Allelische Heterogenität bei genetischen Erkrankungen

Allelische Heterogenität ist die Situation, in der viele verschiedene Mutationen im selben Gen jeweils die gleiche (oder eine verwandte) Störung verursachen können. Dies bedeutet, dass ein einzelnes Krankheitsgen Hunderte oder Tausende von verschiedenen pathogenen Varianten bei betroffenen Individuen tragen kann.

Definition

Allelische Heterogenität ist das Auftreten mehrerer verschiedener krankheitsverursachender Allele an einem einzelnen Locus, sodass verschiedene betroffene Individuen unterschiedliche Mutationen im selben Gen tragen können, aber die gleiche Störung aufweisen.

Scope

Der Eintrag unterscheidet allelische Heterogenität (verschiedene Mutationen in einem Gen) von Locus-Heterogenität (Mutationen in verschiedenen Genen, die eine Störung verursachen), erklärt, warum sie auftritt, und weist auf ihre Konsequenzen für Tests und für Genotyp-Phänotyp-Beziehungen hin. Es handelt sich um ein konzeptionelles Thema innerhalb von monogenen Erkrankungen und ist keine klinische Leitlinie.

Core questions

• Wie können viele verschiedene Mutationen in einem Gen dieselbe Krankheit verursachen?
• Wie unterscheidet sich allelische Heterogenität von Locus-Heterogenität?
• Was bedeutet allelische Heterogenität für die Strategie der genetischen Testung?
• Wie erschwert sie die Genotyp-Phänotyp-Korrelation?

Key concepts

• Mehrere pathogene Allele an einem Locus
• Häufige versus private (seltene) Varianten
• Compound-Heterozygotie
• Unterscheidung von Locus-Heterogenität
• Implikationen für Methoden zur Variantenentdeckung

Mechanisms

Da viele verschiedene Sequenzänderungen in einem Gen dessen Produkt stören können, akkumuliert ein einzelnes Krankheitsgen typischerweise ein breites Spektrum pathogener Allele in der Population, einige häufig und viele selten oder privat für einzelne Familien. Die genetische Analyse der zystischen Fibrose durch Kerem und Kollegen zeigte ein häufiges CFTR-Allel neben dem Nachweis zusätzlicher Varianten und wurde zu einer Standardillustration der allelischen Heterogenität. Die funktionelle Klasse jedes Allels (Funktionsverlust, dominant-negativ, Funktionsgewinn), wie von Wilkie beschrieben, hilft zu erklären, warum verschiedene Allele im selben Gen zu einem ähnlichen Phänotyp konvergieren oder umgekehrt unterschiedliche Phänotypen hervorrufen können. Allelische Heterogenität erklärt auch die Compound-Heterozygotie, bei der ein betroffenes Individuum zwei verschiedene mutierte Allele desselben Gens trägt.

Clinical relevance

Allelische Heterogenität ist der Grund, warum eine umfassende Testung eines Krankheitsgens oft die Sequenzierung des gesamten Gens erfordert, anstatt eine einzelne Variante zu überprüfen, und warum die Varianteninterpretation viele mögliche Änderungen berücksichtigen muss. Sie wird hier beschrieben, um die Komplexität von Krankheitsgenen zu erklären, und ist keine Grundlage für die Auswahl von Tests oder die Behandlung eines Individuums.

History

Als Krankheitsgene ab den späten 1980er Jahren sequenziert wurden, wurde deutlich, dass die meisten viele verschiedene pathogene Varianten trugen und nicht eine einzelne wiederkehrende Mutation. Zystische Fibrose war ein frühes und einflussreiches Beispiel, und die Katalogisierung allelischer Varianten in Ressourcen wie OMIM und lokusspezifischen Datenbanken etablierte die allelische Heterogenität als ein routinemäßiges Merkmal monogener Erkrankungen.

Key figures

• Lap-Chee Tsui
• Batsheva Kerem
• Victor McKusick
• Andrew Wilkie

Seminal works

• kerem-1989
• wilkie-1994

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen allelischer und Locus-Heterogenität?

Allelische Heterogenität bedeutet, dass verschiedene Mutationen innerhalb desselben Gens die Krankheit verursachen; Locus-Heterogenität bedeutet, dass Mutationen in verschiedenen Genen dieselbe klinische Störung verursachen.

Warum ist allelische Heterogenität für Gentests wichtig?

Wenn ein Gen viele verschiedene pathogene Varianten tragen kann, kann die Suche nach einer spezifischen Mutation die Ursache übersehen, sodass oft das gesamte Gen untersucht werden muss.