Loss-of-Function-Mutationen

Eine Loss-of-Function-Mutation reduziert oder eliminiert die Aktivität eines Genprodukts. Sie ist der häufigste Mechanismus monogener Erkrankungen und wirkt in der Regel rezessiv, da ein normales Allel oft ausreicht, um die Funktion aufrechtzuerhalten. Sie kann jedoch dominant wirken, wenn die halbe normale Dosis selbst unzureichend ist.

Definition

Eine Loss-of-Function-Mutation ist eine Variante, die die normale Aktivität eines Genprodukts verringert oder eliminiert, von einer partiellen Reduktion (Hypomorph) bis zu einem vollständigen Null (Amorph), und am häufigsten eine Krankheit hervorruft, wenn beide Allele betroffen sind.

Scope

Der Eintrag behandelt, was Funktionsverlust auf molekularer Ebene bedeutet, das Spektrum vom partiellen (hypomorphen) bis zum vollständigen (amorphen/Null-) Verlust, warum solche Varianten typischerweise rezessiv sind und den Sonderfall der Haploinsuffizienz, der einige von ihnen dominant macht. Es handelt sich um ein konzeptionelles Thema im Bereich der Einzelgenstörungen und ist keine klinische Leitlinie.

Core questions

• Was bedeutet es, wenn eine Mutation einen Funktionsverlust verursacht?
• Warum sind die meisten Loss-of-Function-Mutationen rezessiv?
• Wann verursacht der Verlust eines Allels eine Krankheit (Haploinsuffizienz)?
• Wie unterscheidet sich ein partieller Verlust (Hypomorph) von einem vollständigen Null?

Key concepts

• Amorph (Null-Allel) versus Hypomorph (partieller Verlust)
• Rezessive Vererbung und ein ausreichendes Allel
• Haploinsuffizienz
• Nonsense-mediated decay von truncating Varianten
• Compound Heterozygotie

Key theories

Rezessivität von Loss-of-Function-Allelen und Haploinsuffizienz

Wilkies Darstellung der Dominanz erklärt, dass Loss-of-Function-Allele in der Regel rezessiv sind, weil ein funktionelles Allel ausreicht, aber durch Haploinsuffizienz dominant werden, wenn die reduzierte Gendosis eines einzelnen funktionierenden Allels den funktionellen Bedarf nicht decken kann.

Mechanisms

Funktionsverlust kann durch Varianten entstehen, die das Protein verkürzen, das Spleißen stören, die Expression aufheben oder die Faltung oder Katalyse beeinträchtigen. Nach Mullers Terminologie ist ein vollständiger Null ein Amorph und eine partielle Reduktion ein Hypomorph. Solche Allele sind typischerweise rezessiv, da ein einzelnes funktionelles Allel ausreichend Produkt liefern kann; eine Krankheit erfordert dann, dass beide Allele betroffen sind, entweder homozygot für eine Variante oder compound heterozygot für zwei. Wenn die Menge, die von einem funktionellen Allel gebildet wird, nicht ausreicht, ist das Gen haploinsuffizient, und ein einzelnes Loss-of-Function-Allel verursacht einen dominanten Phänotyp, wie Wilkie unter den Grundlagen der Dominanz erörtert. Mukoviszidose ist ein Beispiel für eine rezessive Loss-of-Function-Erkrankung, wobei das CFTR-Gen von Riordan und Kollegen identifiziert wurde.

Clinical relevance

Die Klassifizierung einer Variante als Funktionsverlust ist zentral für die Interpretation ihrer wahrscheinlichen Konsequenz und des Vererbungsmusters in der genetischen Kuration und Forschung. Das Konzept erklärt, warum zwei Träger ein betroffenes Kind haben können und warum einige Gene Krankheiten mit einem einzigen geschädigten Allel verursachen. Dies ist ein beschreibender Hintergrund und keine Grundlage für eine individuelle Diagnose oder Behandlung.

History

Hermann Mullers Mutationsklassen von 1932 benannten den Amorph (vollständiger Verlust) und den Hypomorph (partieller Verlust) und gaben dem Funktionsverlust sein klassisches Vokabular. Die Ära der molekularen Klonierung bestätigte Loss-of-Function-Mechanismen bei benannten Erkrankungen wie der Mukoviszidose im Jahr 1989, und Wilkies Synthese von 1994 klärte, wann Funktionsverlust rezessiv ist und wann Haploinsuffizienz ihn dominant macht.

Key figures

• Andrew Wilkie
• Hermann J. Muller
• Lap-Chee Tsui
• John Riordan

Seminal works

• wilkie-1994
• riordan-1989

Frequently asked questions

Warum sind Loss-of-Function-Mutationen in der Regel rezessiv?

Bei vielen Genen produziert ein einzelnes funktionierendes Allel ausreichend Produkt, um die Zellfunktion aufrechtzuerhalten, sodass die Krankheit nur auftritt, wenn beide Allele geschädigt sind.

Was ist Haploinsuffizienz?

Es ist die Situation, in der ein funktionierendes Allel nicht ausreichend Produkt herstellt, sodass der Verlust der Funktion des anderen Allels ausreicht, um einen dominanten Phänotyp zu verursachen.