Epistasie und Geninteraktion

Epistasie ist das Phänomen, bei dem die Wirkung einer Variante an einem Locus vom Genotyp an einem oder mehreren anderen Loci abhängt – das heißt, Gene wirken nicht immer unabhängig voneinander. Solche Interaktionen können Phänotypen maskieren, modifizieren oder erzeugen, wodurch die einfachen Verhältnisse, die unter unabhängiger Mendelscher Vererbung erwartet werden, verzerrt werden und erklärt wird, warum Einzelgen-Vorhersagen oft unzureichend sind.

Definition

Epistasie ist eine genetische Interaktion, bei der die phänotypische Wirkung eines Allels an einem Locus durch den Genotyp an einem anderen Locus modifiziert wird, sodass die kombinierte Wirkung von zwei oder mehr Loci nicht einfach die Summe ihrer separaten Wirkungen ist.

Scope

Der Eintrag behandelt den klassischen (Batesonschen) Sinn der Epistasie als ein Gen, das ein anderes maskiert, den statistischen Sinn der nicht-additiven Interaktion zwischen Loci, die molekularen Wege, über die Genprodukte interagieren, und die Relevanz der Interaktion für Modifikatoreffekte und unvollständige Penetranz. Es handelt sich um eine konzeptionelle Referenz, nicht um ein klinisches Vorhersagewerkzeug.

Core questions

• Was unterscheidet die klassische „maskierende“ Definition der Epistasie von der statistischen (nicht-additiven) Definition?
• Durch welche molekularen Mechanismen kann eine Variante an einem Locus die Wirkung einer Variante an einem anderen verändern?
• Wie trägt Geninteraktion zu Modifikatoreffekten, variabler Expression und Abweichungen von den erwarteten Mendelschen Verhältnissen bei?

Key concepts

• Maskierung eines Locus durch einen anderen
• Nicht-additive (statistische) Interaktion
• Modifizierte Mendelsche dihybride Verhältnisse
• Modifikatorgene
• Interaktion innerhalb eines Gens versus zwischen Genen
• Abhängigkeiten von Signalwegen und Proteinkomplexen
• Effekte des genetischen Hintergrunds

Key theories

Klassische (Batesonsche) Epistasie

Ursprünglich definiert als ein Gen, das die phänotypische Expression eines anderen maskiert oder außer Kraft setzt. Diese Ansicht entstand aus der Beobachtung modifizierter dihybrider Verhältnisse, bei denen die erwarteten Kombinationsklassen verändert waren, weil ein Locus die Wirkung des anderen unterdrückte.

Statistische Epistasie

In der quantitativen und Populationsgenetik wird Epistasie als die Abweichung der gemeinsamen Wirkung von Loci von der Summe ihrer individuellen (additiven) Wirkungen definiert, eine Definition, die sich vom klassischen Maskierungskonzept unterscheidet, aber damit verwandt ist.

Mechanisms

Epistatische Interaktionen treten überall dort auf, wo die Funktion eines Genprodukts von einem anderen abhängt. Innerhalb eines biochemischen Signalwegs kann eine nachgeschaltete Variante die Wirkung einer vorgeschalteten Variante maskieren, weil der limitierende Schritt verschoben wurde; in einem Proteinkomplex kann eine Änderung in einer Untereinheit das Verhalten einer Variante in einer Partneruntereinheit verändern; und regulatorische Beziehungen ermöglichen es einem Gen, die Expression eines anderen zu steuern. Diese molekularen Abhängigkeiten führen zu der Beobachtung auf Populationsebene, dass die Wirkung einer Variante mit dem genetischen Hintergrund variiert, was eine Ursache für Modifikatorgen-Effekte ist und zu unvollständiger Penetranz und variabler Expressivität beiträgt. Die klassischen und statistischen Definitionen können übereinstimmen, müssen es aber nicht, da die Maskierung auf Phänotypebene nicht identisch ist mit Nicht-Additivität auf einer bestimmten Messskala.

Clinical relevance

Geninteraktion hilft zu erklären, warum Individuen mit derselben primären Variante sich im Phänotyp unterscheiden, warum Modifikator-Loci den Verlauf von Einzelgen-Erkrankungen beeinflussen und warum Einzelvarianten-Vorhersagen unvollkommen sind. Dieser Eintrag beschreibt das Konzept der Interaktion als Referenz und ist kein Werkzeug zur Vorhersage des Phänotyps eines Individuums, was eine formale klinische und genetische Bewertung erfordert.

History

William Bateson führte den Begriff Epistasie im frühen 20. Jahrhundert ein, um zu beschreiben, wie ein Gen die phänotypische Wirkung eines anderen maskiert, was sich als Abweichungen von den erwarteten dihybriden Verhältnissen zeigte. R. A. Fisher formalisierte später einen statistischen Begriff der Interaktion in der quantitativen Genetik, und nachfolgende molekulare und systembiologische Arbeiten klärten die Mechanismen, durch die Genprodukte interagieren und wie die klassischen und statistischen Konzepte zusammenhängen.

Debates

Beziehen sich die klassischen und statistischen Definitionen der Epistasie auf dasselbe?

Epistasie als ein Gen, das ein anderes maskiert (physiologisch/klassisch), und Epistasie als Abweichung von der Additivität (statistisch) sind verwandt, aber unterschiedlich, und ob eine statistische Interaktion nachgewiesen wird, kann von der Messskala abhängen; die Verwechslung beider hat in der Literatur zu langjähriger Verwirrung geführt.

Key figures

• William Bateson
• R. A. Fisher
• Patrick C. Phillips
• Ben Lehner

Seminal works

• bateson-1909
• phillips-2008
• lehner-2011

Frequently asked questions

Was bedeutet Epistasie einfach ausgedrückt?

Es bedeutet, dass Gene interagieren können: Die Wirkung einer Variante an einem Gen hängt davon ab, was an einem anderen Gen vorhanden ist, sodass ein Locus die Wirkung eines anderen maskieren, verstärken oder umgestalten kann, anstatt dass jeder für sich allein wirkt.

Wie hängt Epistasie mit unvollständiger Penetranz und variabler Expressivität zusammen?

Interaktionen mit anderen Loci (Modifikatorgenen) sind ein Grund, warum dieselbe primäre Variante bei verschiedenen Personen unterschiedliche Ergebnisse hervorrufen kann, was dazu beiträgt, ob ein Merkmal überhaupt auftritt (Penetranz) und wie schwerwiegend es ist (Expressivität).