Genotyp-Phänotyp-Korrelation

Die Genotyp-Phänotyp-Korrelation ist die Untersuchung, wie eine spezifische genetische Variante mit den resultierenden klinischen Merkmalen und dem Schweregrad einer Erkrankung zusammenhängt. Bei monogenen Erkrankungen wird gefragt, ob die Kenntnis der Mutation eine Vorhersage des Phänotyps ermöglicht, wobei diese Korrelation oft unvollkommen ist, da viele Faktoren das Ergebnis modifizieren.

Definition

Die Genotyp-Phänotyp-Korrelation ist die Beziehung zwischen einem bestimmten Genotyp (der vorhandenen Variante oder Kombination von Varianten) und dem Phänotyp (den beobachtbaren klinischen Merkmalen), die beschreibt, wie gut und auf welche Weise der Genotyp die Krankheitsmerkmale vorhersagt.

Scope

Der Eintrag beschreibt, was eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation ist, welche Faktoren sie stärken oder schwächen (wie Art und Schweregrad der Variante, Modifikatorgene, Penetranz und Expressivität) und warum dieselbe Mutation zu unterschiedlichen Phänotypen führen kann. Es handelt sich um ein konzeptionelles Thema im Bereich der monogenen Erkrankungen und stellt keine klinische Leitlinie dar.

Core questions

• Sagt die Kenntnis der Mutation die klinischen Merkmale voraus?
• Warum unterscheiden sich Menschen mit demselben Genotyp manchmal im Schweregrad?
• Welche Rolle spielen Penetranz, Expressivität und Modifikatorgene?
• Wie prägen Variantentyp und Restfunktion den Phänotyp?

Key concepts

• Penetranz und Expressivität
• Variantenschwere und Restfunktion
• Modifikatorgene
• Umwelt- und stochastische Einflüsse
• Prädiktive Grenzen des Genotyps

Mechanisms

Die Stärke einer Genotyp-Phänotyp-Korrelation hängt davon ab, wie direkt die Variante den Phänotyp bestimmt. Wo die Variante die Funktion weitgehend aufhebt oder erhält, kann die Korrelation relativ vorhersehbar sein; wo das Ergebnis von Restaktivität, Modifikatorgenen, unvollständiger Penetranz oder variabler Expressivität abhängt, kann derselbe Genotyp eine Reihe von Phänotypen hervorbringen. Wilkies Darstellung der Dominanz zeigt, dass die funktionelle Klasse einer Mutation (Funktionsverlust, dominant-negativ, Funktionsgewinn) ein Determinant des Phänotyps ist. Die genetische Analyse der Mukoviszidose durch Kerem und Kollegen, die die häufige CFTR-Variante charakterisierte, wurde zu einem Modell für die Untersuchung, wie spezifische Allele mit klinischen Merkmalen zusammenhängen, und verdeutlichte gleichzeitig, dass die Korrelation partiell ist.

Clinical relevance

Die Genotyp-Phänotyp-Argumentation liegt der Interpretation von Variantenbefunden und der Zusammenfassung der erwarteten Folgen von Mutationen in Krankheitsdatenbanken zugrunde. Sie erklärt auch, warum eine molekulare Diagnose nicht immer den Verlauf eines Individuums vorhersagt. Dies ist ein beschreibender Hintergrund und keine Grundlage für Prognose, Diagnose oder Behandlung eines Individuums.

History

Als in den späten 1980er und 1990er Jahren Krankheitsgene kloniert wurden, verlagerte sich die Aufmerksamkeit von der Identifizierung des Gens auf die Beziehung spezifischer Varianten zu klinischen Merkmalen. Die Arbeit zur Mukoviszidose von 1989 war ein frühes und einflussreiches Beispiel für diese Fragestellung, und die Akkumulation von Allel-Phänotyp-Beobachtungen in Katalogen wie OMIM machte die Genotyp-Phänotyp-Korrelation zu einem festen Thema der medizinischen Genetik, begleitet von der wachsenden Anerkennung ihrer Grenzen.

Debates

Wie zuverlässig kann der Genotyp den Phänotyp bei monogenen Erkrankungen vorhersagen?

Selbst bei klassischen monogenen Erkrankungen führen Modifikatorgene, unvollständige Penetranz und variable Expressivität dazu, dass dieselbe Variante unterschiedliche klinische Bilder hervorrufen kann, sodass der prädiktive Wert des Genotyps real, aber oft partiell ist.

Key figures

• Lap-Chee Tsui
• Batsheva Kerem
• Andrew Wilkie
• Victor McKusick

Seminal works

• kerem-1989
• wilkie-1994

Frequently asked questions

Kann dieselbe Mutation bei verschiedenen Personen unterschiedliche Krankheitsgrade verursachen?

Ja. Modifikatorgene, unvollständige Penetranz, variable Expressivität und Umweltfaktoren können dazu führen, dass derselbe Genotyp unterschiedliche Phänotypen hervorbringt.

Warum ist die Genotyp-Phänotyp-Korrelation nützlich, wenn sie unvollkommen ist?

Sie hilft dennoch, Varianten zu interpretieren und die typischen Merkmale zu beschreiben, die mit Mutationsklassen verbunden sind, auch wenn sie selten ein individuelles Ergebnis mit Sicherheit vorhersagt.