Genexpressionssignaturen und prognostische Marker

Eine Genexpressionssignatur ist ein definierter Satz von Genen, deren kombiniertes Expressionsmuster Informationen über einen biologischen Zustand, wie den wahrscheinlichen Verlauf einer Krankheit, liefert. In der Onkologie werden Multigen-Signaturen, die aus quantitativen Expressionsmessungen abgeleitet werden, als prognostische Marker verwendet, die die Tumorbiologie zu einer Risikoeinschätzung zusammenfassen.

Definition

Eine Genexpressionssignatur ist ein quantitativ gemessenes Multigen-Expressionsmuster, das mit einem definierten Ergebnis oder Phänotyp assoziiert ist; wenn es zur Abschätzung des natürlichen Krankheitsverlaufs verwendet wird, dient es als prognostischer Marker.

Scope

Dieses Thema behandelt, wie Multigen-Signaturen aus Expressionsdaten abgeleitet werden, den Unterschied zwischen prognostischen und prädiktiven Markern, die Validierungsschritte, die erforderlich sind, bevor eine Signatur klinisch glaubwürdig ist, und wegweisende Brustkrebs-Signaturen als Veranschaulichung des Konzepts. Es behandelt Signaturen als methodisches und evidenzbasiertes Thema, nicht als Quelle für individuelle Behandlungsentscheidungen.

Core questions

• Wie wird eine Multigen-Signatur abgeleitet und zu einem Risikoscore reduziert?
• Was ist der Unterschied zwischen einem prognostischen und einem prädiktiven Marker?
• Welche Validierung ist erforderlich, bevor eine Signatur vertrauenswürdig ist?
• Wie stehen Signaturen in Bezug zur zugrunde liegenden Expressionsmessplattform?

Key concepts

• Multigen-Signatur
• Prognostische versus prädiktive Marker
• Risikoscore und Klassifikation
• Training und unabhängige Validierung
• Overfitting und Reproduzierbarkeit

Mechanisms

Signaturen werden erstellt, indem die Expression vieler Gene in Proben mit bekannten Ergebnissen gemessen und dann statistisches Lernen verwendet wird, um eine Untergruppe von Genen und Gewichtungen auszuwählen, die die Ergebnisgruppen am besten trennen; das Ergebnis ist ein Klassifikator oder ein kontinuierlicher Risikoscore. Da solche Modelle Rauschen in den Trainingsdaten anpassen können, ist eine unabhängige Validierung in separaten Kohorten unerlässlich, und ein Marker, der das Ergebnis unabhängig von der Therapie abschätzt (prognostisch), wird von einem unterschieden, der den Nutzen einer spezifischen Behandlung vorhersagt (prädiktiv). Die 70-Gen-Brustkrebs-Signatur (van 't Veer et al., 2002) und der 21-Gen-Rezidiv-Score (Paik et al., 2004) sind grundlegende Beispiele, die auf diese Weise abgeleitet wurden, und eine prospektive Evaluierung (Cardoso et al., 2016) veranschaulicht das Evidenzniveau, das zur Unterstützung der klinischen Anwendung erforderlich ist.

Clinical relevance

Expressionssignaturen werden bei einigen Krebsarten als prognostische Informationen angegeben, und das Verständnis ihrer Ableitung und Validierung ist Teil der Bewertung solcher Berichte. Dieser Eintrag erläutert die Methodik und die Evidenz hinter Signaturen; er empfiehlt keine spezifischen Tests, Schwellenwerte oder Behandlungen, die von validierten Assays und klinischen Leitlinien abhängen, die von Klinikern angewendet werden.

Evidence & guidelines

Das Konzept wird durch die 70-Gen-Signatur (van 't Veer et al., 2002) und den 21-Gen-Rezidiv-Score (Paik et al., 2004) untermauert, wobei die prospektive Evaluierung einer signaturgeführten Strategie in einer randomisierten Studie (Cardoso et al., 2016) berichtet wurde. Diese Arbeiten veranschaulichen auch den Fortschritt von der Entdeckung zur unabhängigen und prospektiven Validierung.

History

Die Idee, dass Expressionsmuster das Ergebnis vorhersagen könnten, wurde Anfang der 2000er Jahre beim Brustkrebs demonstriert, zuerst durch die 70-Gen-Signatur (van 't Veer et al., 2002) und dann durch den 21-Gen-Rezidiv-Score (Paik et al., 2004). Nachfolgende prospektive Studien, wie die Evaluierung der 70-Gen-Signatur (Cardoso et al., 2016), untersuchten, ob das Handeln auf der Grundlage einer Signatur die Entscheidungsfindung verbessert.

Debates

Wie viel Validierung ist ausreichend, bevor eine Signatur zuverlässig ist?

Signaturen, die durch statistisches Lernen abgeleitet werden, bergen das Risiko des Overfittings und können in neuen Kohorten nicht reproduzierbar sein, daher ist eine unabhängige und idealerweise prospektive Validierung erforderlich, bevor eine Signatur als glaubwürdig angesehen wird; wie viel Evidenz ausreicht, bleibt eine offene Frage.

Key figures

• Laura van 't Veer
• Soonmyung Paik
• Fatima Cardoso

Seminal works

• vantveer-2002
• paik-2004
• cardoso-2016

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen einem prognostischen und einem prädiktiven Marker?

Ein prognostischer Marker schätzt den wahrscheinlichen Krankheitsverlauf unabhängig von der Behandlung ab, während ein prädiktiver Marker abschätzt, ob ein Patient wahrscheinlich von einer bestimmten Therapie profitieren wird; eine einzelne Signatur kann eines, das andere oder beides sein, und dies muss durch geeignete Studiendesigns festgestellt werden.

Warum muss eine Gensignatur in unabhängigen Kohorten validiert werden?

Signaturen werden durch die Anpassung von Modellen an Daten abgeleitet, die spezifisches Rauschen des Trainingsdatensatzes erfassen können; das Testen der Signatur in separaten Kohorten zeigt, ob ihre Assoziation mit dem Ergebnis real und reproduzierbar ist.