Familiäre Adenomatöse Polyposis (FAP)

Die familiäre adenomatöse Polyposis ist ein erbliches Syndrom, bei dem eine Keimbahnveränderung des APC-Tumorsuppressorgens zur Entwicklung von Hunderten bis Tausenden kolorektaler Adenome führt, die in der Regel in der Adoleszenz oder im frühen Erwachsenenalter beginnen. Ohne Intervention macht die kumulative Anzahl der Polypen das Fortschreiten zu kolorektalem Karzinom praktisch unvermeidlich, was FAP zu einem prägenden Beispiel für die erbliche Krebsprädisposition macht.

Definition

Die familiäre adenomatöse Polyposis ist ein autosomal-dominantes Syndrom, verursacht durch pathogene Keimbahnvarianten im APC-Gen, gekennzeichnet durch die Entwicklung zahlreicher (klassischerweise mehr als hundert) kolorektaler adenomatöser Polypen und ein sehr hohes Lebenszeitrisiko für kolorektalen Darmkrebs.

Scope

Dieses Thema behandelt die genetische Grundlage, die charakteristischen klinischen Merkmale und die extrakolonischen Manifestationen der FAP und erklärt, warum sie im Rahmen von Programmen für erblichen Krebs behandelt wird. Es handelt sich um eine Referenzübersicht und bietet keine individualisierten Überwachungspläne, chirurgischen Ratschläge oder Behandlungsanweisungen.

Key concepts

• APC-Gen und autosomal-dominante Vererbung
• Klassische versus attenuierte FAP
• Profuse kolorektale adenomatöse Polyposis
• Extrakolonische Merkmale (Duodenaladenome, Desmoidtumoren, CHRPE, Osteome)
• Gardner- und Turcot-Syndrom-Varianten
• Genetische Testung und Familienkaskadenbewertung

Key theories

Zwei-Treffer-Tumorsuppressormodell am APC-Locus

FAP entsteht, wenn einer geerbten inaktivierenden Variante im APC-Tumorsuppressorgen der somatische Verlust des zweiten Allels folgt, was die Adenombildung initiiert; APC ist auch der Gatekeeper, der häufig früh bei der sporadischen kolorektalen Tumorgenese verändert wird.

Mechanisms

Das Syndrom wird durch die Keimbahninaktivierung eines APC-Allels in jeder Zelle angetrieben; der somatische Verlust des verbleibenden funktionellen Allels in kolonepithelialen Zellen hebt dann die Gatekeeper-Kontrolle von APC auf und initiiert die Adenombildung im gesamten Kolon und Rektum. Da die APC-Inaktivierung auch ein frühes und häufiges Ereignis bei sporadischem kolorektalem Karzinom ist, verursacht FAP sowohl einen schweren Polyposis-Phänotyp als auch beleuchtet die breitere Genetik der kolorektalen Tumorgenese. Die Anzahl und das frühe Auftreten von Polypen bedeuten, dass ohne Management einer oder mehrere zu Krebs fortschreiten werden.

Clinical relevance

FAP wird aufgrund ihres nahezu sicheren kolorektalen Krebsrisikos und ihrer extrakolonischen Merkmale wie Duodenaladenome und Desmoidtumoren in Programmen für erblichen Krebs und Gastroenterologie behandelt. Dieser Eintrag beschreibt das Syndrom als Referenzmaterial; er ist keine Quelle für individualisierte Überwachungs-, chirurgische oder Behandlungs-Empfehlungen, die eine spezialisierte Bewertung erfordern.

Epidemiology

FAP ist im Vergleich zum sporadischen kolorektalen Karzinom selten und macht einen kleinen Teil aller kolorektalen Karzinome aus, ist aber eines der bekannteren erblichen Syndrome. Fälle können von einem betroffenen Elternteil geerbt werden oder aus neuen Keimbahnvarianten entstehen, und eine attenuierte Form mit weniger Polypen und späterem Beginn ist ebenfalls bekannt.

Evidence & guidelines

Die Identifizierung von APC auf Chromosom 5q21 etablierte die molekulare Grundlage des Syndroms, und Fachgesellschaften wie das American College of Gastroenterology und kooperierende britische Gesellschaften veröffentlichen Leitlinien zur genetischen Testung und zum Management erblicher gastrointestinaler Krebssyndrome, einschließlich FAP. Diese beschreiben Evidenz und Konsens, anstatt die Versorgung eines Individuums zu steuern.

History

Die familiäre Häufung der profusen Kolonpolyposis wurde lange vor der Kenntnis ihrer molekularen Ursache beschrieben. Die Klonierung des APC-Gens auf Chromosom 5q21 im Jahr 1991 identifizierte den verantwortlichen Tumorsuppressor und verband das Syndrom mit dem breiteren genetischen Modell der kolorektalen Tumorgenese, wodurch FAP zu einem Paradigma des erblichen Krebses wurde und genetische Tests sowie die Familienkaskadenbewertung ermöglicht wurden.

Key figures

• Kenneth Kinzler
• Bert Vogelstein
• Yusuke Nakamura
• Francis Giardiello

Seminal works

• kinzler-1991
• fearon-vogelstein-1990

Frequently asked questions

Was verursacht die familiäre adenomatöse Polyposis?

Sie wird durch pathogene Keimbahnvarianten im APC-Tumorsuppressorgen verursacht, die autosomal-dominant vererbt werden und zur Entwicklung zahlreicher kolorektaler adenomatöser Polypen führen.

Wie unterscheidet sich FAP von sporadischem kolorektalem Karzinom?

FAP ist ein definiertes erbliches Syndrom, das Hunderte bis Tausende von Polypen in jungen Jahren mit einem sehr hohen Lebenszeitkrebsrisiko hervorbringt, während sporadisches kolorektales Karzinom typischerweise aus einer kleinen Anzahl erworbener Polypen im späteren Leben entsteht; beide teilen eine frühe APC-Inaktivierung.